BMS 378806; 1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮 | 357263-13-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 中文名称: BMS 378806; 1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮
• 中文别名: 1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮；BMS378806;1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮
• 英文名称: 4-benzoyl-1-[(4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)oxoacetyl]-2-(R)-methylpiperazine
• 英文别名: BMS-378806；(R)-N-(benzoyl)-3-methyl-N′-[(4-methoxy-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazine；BMS 378806；BMS378806；DCC-2036；BMS 806；1-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione
• CAS: 357263-13-9
• 化学式: C₂₂H₂₂N₄O₄
• 分子量: 406.441
• InChiKey: OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 熔点：
  236 °C
• 密度：
  1.328
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； ≥20.2 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  95.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

BMS-378806（BMS 806）是一种选择性抑制剂，能够特异性地阻止HIV-1 gp120与CD4受体结合，EC50值在0.85至26.5 nM之间。

靶点

Target	Value
CD4-gp120 interactions	0.85 nM-26.5 nM (EC50)

体外研究

BMS-806是一种7-azaindole衍生物，能够与gp120结合，并干扰HIV表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4之间的相互作用。它能抑制一组巨噬细胞和T细胞嗜热性HIV-1菌株，这些是使用CCR5（M-嗜热性）或CXCR4（T-嗜热性）共同受体进入细胞的实验性菌株，主要分为B亚型。BMS-806结晶形式（BMS 378806）在水中的溶解度为170 μg/mL，在pH2.1和11时的溶解度分别为1.3 mg/mL 和 3.3 mg/mL，说明其两性性质，估算其质子化形式的pKa约为2.9，而游离碱的形式为9.6。在ELISA检测中，BMS-806与可溶性CD4竞争性地结合gp120单体，IC50值约为100 nM。当浓度介于10至30 μM之间时，它特异性作用于HIV-1，并对HIV-2、SIV、MuLV、RSV、HCMV、BVDV、VSV和流感病毒没有显著抑制活性，且对宿主细胞也没有显著毒性（CC50> 225 μM）。BMS-806与gp120的结合化学计量为1:1，其亲和力类似于可溶性CD4。通过使用携带抗化合物选择性的替代物或突变的HIV-1 gp120变种（突变体），将BMS-806的潜在靶点定位在gp120的CD4结合口袋的特定区域。

体内研究

BMS-806按剂量增加处理后，AUC和Cmax也成正比增加。该药物在大鼠、犬和猴中的血浆浓度超过体外所需的半最大抑制病毒复制的浓度。BMS-806的分布体积为0.4至0.6 L/kg，表明其高于血浆水平；然而，在大鼠脑中检测到的药物浓度最低，提示CNS渗透较低。BMS-806在人类、大鼠、犬和猴中的血液作用效果明显。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BMS 378806; 1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮 以 氯仿 为溶剂， 生成 (R)-N-(benzoyl)-3-methyl-N'-[(4-hydroxyl-7-azaindol-3-yl)-oxoacetyl]-piperazine
  参考文献：
  名称：

  Antiviral azaindole derivatives

  摘要：

  本发明涉及一系列具有HIV-1抑制活性的化学实体。

  公开号：

  US20020119982A1
• 作为产物：
  描述：

  7-氮杂吲哚 在 三氯化铝 、 硝酸 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 、 3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮 、 三氯化磷 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 58.0h， 生成 BMS 378806; 1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-1-哌嗪基]-2-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2-乙二酮
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 4-Benzoyl-1-[(4-methoxy-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)oxoacetyl]-2- (R)-methylpiperazine (BMS-378806):  A Novel HIV-1 Attachment Inhibitor That Interferes with CD4-gp120 Interactions

  摘要：

  Indole derivative 1 interferes with the interaction of the HIV surface protein gp120 with the host cell receptor CD4. The 4-fluoro derivative 2 exhibited markedly enhanced potency and was bioavailable in the rat, dog, and cynomolgus monkey when administered orally as a solution formulation. However, aqueous suspensions of 2 were poorly bioavailable, indicative of dissolution-limited absorption. The 7-azaindole derivative 3, BMS-378806, exhibited improved pharmaceutical properties while retaining the HIV-1 inhibitory profile of 2.

  DOI：

  10.1021/jm034082o

文献信息

• [EN] CYCLOLIC HYDRAZINE DERIVATIVES AS HIV ATTACHMENT INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'HYDRAZINE CYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE FIXATION DU VIH
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013138436A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  Compounds of Formula I are provided, including pharmaceutically acceptable salts thereof: wherein A is selected from the group consisting of: wherein Z is selected from the group consisting of: which are useful as HIV attachment inhibitors.

  提供了公式I的化合物，包括其药用可接受的盐：其中A选自以下组：其中Z选自以下组：这些化合物可用作HIV附着抑制剂。
• DIKETO-PIPERAZINE AND PIPERIDINE DERIVATIVES AS ANTIVIRAL AGENTS
  申请人：Wang Tao

  公开号：US20070249579A1

  公开（公告）日：2007-10-25

  This disclosure provides compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and method of use. In particular, the disclosure is concerned with diketo piperazine and piperadine derivatives that possess unique antiviral activity. More particularly, the present disclosure relates to compounds useful for the treatment of HIV and AIDS.

  本公开提供具有药物和生物影响特性的化合物，它们的药物组合物和使用方法。具体而言，该公开涉及具有独特抗病毒活性的二酮哌嗪和哌啶衍生物。更具体地说，本公开涉及用于治疗艾滋病毒和艾滋病的化合物。
• BETULINIC ACID DERIVATIVES AS ANTI-HIV AGENTS
  申请人：Chen Chin Ho

  公开号：US20110152229A1

  公开（公告）日：2011-06-23

  The present invention provides compounds of the general structure: which are substituted at the 3 and 28 positions, along with pharmaceutical formulations containing the same and methods of treating viral infections employing the same.

  本发明提供了一般结构的化合物，其在3和28位置被取代，以及含有这些化合物的药物配方，以及利用这些化合物治疗病毒感染的方法。
• Modification and structure–activity relationship of a small molecule HIV-1 inhibitor targeting the viral envelope glycoprotein gp120
  作者：Jingsong Wang、Nhut Le、Alonso Heredia、Haijing Song、Robert Redfield、Lai-Xi Wang

  DOI：10.1039/b415159c

  日期：——

  This paper describes selected modification and structure–activity relationship of the small molecule HIV-1 inhibitor, 4-benzoyl-1-[(4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)oxoacetyl]-2-(R)-methylpiperazine (BMS-378806). The results revealed: i) that both the presence and configuration (R vs. S) of the 3-methyl group on the piperazine moiety are important for the antiviral activity, with the 3-(R)-methyl derivatives showing the highest activity; ii) that the electronegativity of the C-4 substituent on the indole or azaindole ring seems to be important for the activity, with a small, electron-donating group such as a fluoro or a methoxy group showing enhanced activity, while a nitro group diminishes the activity; iii) that the N-1 position of the indole ring is not eligible for modification without losing activity; and iv) that bulky groups around the C-4 position of the indole or azaindole ring diminish the activity, probably due to steric hindrance in the binding. We found that a synthetic bivalent compound with two BMS-378806 moieties being tethered by a spacer demonstrated about 5-fold enhanced activity in an nM range against HIV-1 infection than the corresponding monomeric inhibitor. But the polyacrylamide-based polyvalent compounds did not show inhibitory activity at up to 200 nM.

  本文描述了小分子HIV-1抑制剂4-benzoyl-1-[(4-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)oxoacetyl]-2-(R)-methylpiperazine (BMS-378806) 的部分修饰和结构-活性关系。结果表明：i) 在哌嗪部分3-甲基的存在及其构型（R与S）对抗病毒活性非常重要，其中3-(R)-甲基衍生物显示出最高的活性；ii) 吲哚或氮吲哚环C-4位的取代基电负性似乎对活性很重要，小的电子供体基团（如氟或甲氧基）显示出增强的活性，而硝基基团则降低活性；iii) 吲哚环的N-1位不适合修饰，否则会失去活性；iv) 在吲哚或氮吲哚环的C-4位附近体积较大的基团会降低活性，这可能是由于结合时的空间位阻。我们发现，一种合成的双价化合物，其具有两个BMS-378806基团通过连接子连接，在对抗HIV-1感染时的活性比对应的单体抑制剂提高了约5倍，活性范围达到纳摩尔级。但基于聚丙烯酰胺的多价化合物在高达200 nM时并未显示抑制活性。
• [EN] TRICYCLIC ALKENE DERIVATIVES AS HIV ATTACHMENT INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ALCÈNE TRICYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS D'ATTACHEMENT DU VIH
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2014025852A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  Compounds of Formula (I), including pharmaceutically acceptable salts thereof: wherein A is selected from the group consisting of: and wherein Z is: are useful as HIV attachment inhibitors.

  式（I）的化合物，包括其药用可接受的盐：其中A选自以下组：其中Z是：可用作HIV附着抑制剂。