CCT 129202; 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺 | 942947-93-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: CCT 129202; 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
• 中文别名: 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；CCT129202;2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
• 英文名称: CCT 129202
• 英文别名: 2-(4-(6-chloro-2-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)piperazin-1-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetamide；2-[4-[6-chloro-2-[4-(dimethylamino)phenyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]piperazin-1-yl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide
• CAS: 942947-93-5
• 化学式: C₂₃H₂₅ClN₈OS
• 分子量: 497.024
• InChiKey: QYKHWEFPFAGNEV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.427
• 溶解度：
  DMSO：1 mg/mL（2.01 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

CCT129202是一种ATP竞争性的pan-AuroRA抑制剂。针对AuroRA A、B和C时，其IC50值分别为0.042 μM、0.198 μM和0.227 μM。虽然对FGFR3、GSK3β和PDGFRβ的作用较弱。

Target	Value
AuroRA A	42 nM
AuroRA B	198 nM
AuroRA C	227 nM

体外研究

CCT129202表现为ATP竞争性抑制剂，其Ki值为重组AuroRA A激酶的49.8 nM。在1 μM浓度下，CCT129202对AuroRA A和AuroRA B表现出高度选择性，分别抑制达92%和60%，同时轻微抑制FGFR3（抑制率为27%），而不影响CRAF。

当作用于人类肿瘤细胞系时，CCT129202能够抑制增殖。其GI50值范围从对MV4-11细胞的0.08 μM到MDA-MB-157细胞的1.7 μM不等。不断增长的AuroRA A和AuroRA B表达水平会导致畸形有丝分裂。在0.7 μM CCT129202处理下，含≥4N DNA的HCT116细胞会出现凋亡现象，并且这种作用具有时间依赖性。CCT129202还导致组蛋白H3磷酸化降低和p53蛋白稳定性的提高，这些变化分别与AuroRA B和AuroRA A抑制相关。

在浓度依赖性的作用下，CCT129202处理HCT116、HT29和Hela细胞能够诱导p21上调，并导致Rb蛋白磷酸化和E2F活性的降低。

体内研究

在皮下注射HCT116结肠移植瘤的小鼠模型中，CCT129202以100 mg/kg的剂量给药后30分钟内，引起组蛋白H3磷酸化的下降约50%。经过9天的处理后，明显抑制了肿瘤生长，与对照组相比，抑制率为57.7%。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(4-(2-amino-5-chloro-3-nitropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetamide 、 对二甲氨基苯甲醛 在 sodium dithionite 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.5h， 以10%的产率得到CCT 129202; 2-[4-[6-氯-2-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]哌嗪-1-基]-N-(噻唑-2-基)乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Enzyme Inhibitors

  摘要：

  式(I)的化合物是极光激酶抑制剂：其中X是—N—、—CH2—N—、—CH2—CH—或—CH—；R1是式(IA)的基团，其中Z是—CH2—、—NH—、-O-、—S(O)—、—S—、—S(O)2或具有3-7个环原子的二价单环碳环或杂环基团；Alk是任选取代的二价C1-C6亚烷基基团；A是氢或任选取代的具有5-7个环原子的单环碳环或杂环环；r、s和t独立地为0或1，前提是当A为氢时，至少一个r和s为1；R2是卤素、—CN、—CF3、—OCH3或环丙基；R3是式(IB)的基团，其中Q是氢或任选取代的苯基或具有5或6个环原子的单环杂环环；Z<1>是—S—、—S(O)—、—S(O)2—、—O—、—SO2NH—、—NHSO2—、NHC(═O)NH、—NH(C═S)NH—或—N(R4)—，其中R4是氢、C1-C3烷基、环烷基或苄基；Alk<1>和Alk<2>独立地是任选取代的二价C1-C3亚烷基基团；m、n和p独立地为0或1。数据来自esp@cenet数据库—Worldwide d77。

  公开号：

  US20090247507A1

文献信息

• Enzyme inhibitors
  申请人：Cancer Research Technology Limited

  公开号：US08088761B2

  公开（公告）日：2012-01-03

  Compounds of formula (I), are aurora kinase inhibitors: wherein X is —N—, —CH2-N—, —CH2-CH—, or —CH—; R1 is a radical of formula (IA) wherein Z is —CH2-, —NH—, -0-, —S(O)— —S—, —S(O)2 or a divalent monocyclic carbocyclic or heterocyclic radical having 3-7 ring atoms; Alk is an optionally substituted divalent C1-C6 alkylene radical; A is hydrogen or an optionally substituted monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring having 5-7 ring atoms; r, s and t are independently 0 or 1, provided that when A is hydrogen then at least one of r and s is 1; R2 is halogen, —CN, —CF3, —OCH3, or cyclopropyl; and R3 is a radical of formula (IB) wherein Q is hydrogen or an optionally substituted phenyl or monocyclic heterocyclic ring with 5 or 6 ring atoms; Z&It;1> is —S—, —S(O)—, —S(O)2-, —O—, —SO2NH—, —NHSO2-, NHC(═O)NH, —NH(C═S)NH—, Or —N(R4)— wherein R4 is hydrogen, C1-C3 alkyl, cycloalkyl, or benzyl; and Alk&It;1> and Alk&It;2> are, independently, optionally substituted divalent C1-C3 alkylene radicals; and m, n and p are independently 0 or 1.

  式（I）的化合物是极光激酶抑制剂：其中X是- N-，- CH2-N-，- -CH-或- CH-；R1是式（IA）的基团，其中Z是- -，- NH-，- 0-，- S（O）-，- S-，- S（O）2或具有3-7个环原子的二价单环芳环或杂环基团；Alk是可选取代的二价C1-C6烷基链基团；A是氢或具有5-7个环原子的可选取代的单环芳环或杂环；r，s和t独立地为0或1，前提是当A为氢时，至少有一个r和s为1；R2是卤素，- CN，- CF3，- OCH3或环丙基；R3是式（IB）的基团，其中Q是氢或可选取代的具有5或6个环原子的苯基或单环杂环；Z1是- S-，- S（O）-，- S（O）2-，- O-，- SO2NH-，- NHSO2-，NHC（=O）NH，- NH（C= S）NH-或- N（R4）-，其中R4是氢，C1-C3烷基，环烷基或苯甲基；Alk1和Alk2是独立的可选取代的二价C1-C3烷基链基团；m，n和p独立地为0或1。
• Imidazo[4,5-<i>b</i>]pyridine Derivatives As Inhibitors of Aurora Kinases: Lead Optimization Studies toward the Identification of an Orally Bioavailable Preclinical Development Candidate
  作者：Vassilios Bavetsias、Jonathan M. Large、Chongbo Sun、Nathalie Bouloc、Magda Kosmopoulou、Mizio Matteucci、Nicola E. Wilsher、Vanessa Martins、Jóhannes Reynisson、Butrus Atrash、Amir Faisal、Frederique Urban、Melanie Valenti、Alexis de Haven Brandon、Gary Box、Florence I. Raynaud、Paul Workman、Suzanne A. Eccles、Richard Bayliss、Julian Blagg、Spiros Linardopoulos、Edward McDonald

  DOI：10.1021/jm100262j

  日期：2010.7.22

  Lead optimization studies using 7 as the starting point led to a new class of imidazo[4,5-b]pyridine-based inhibitors of Aurora kinases that possessed the 1-benzylpiperazinyl motif at the 7-position, and displayed favorable in vitro properties. Cocrystallization of Aurora-A with 40c (CCT137444) provided a clear understanding into the interactions of this novel class of inhibitors with the Aurora kinases. Subsequent physicochemical property refinement by the incorporation of solubilizing groups led to the identification of 3-((4-(6-bromo-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)piperazin-1-yl)methyl)-5-methylisoxazole (51, CCT137690) which is a potent inhibitor of Aurora kinases (Aurora-A IC(50) = 0.015 +/- 0.003 muM, Aurora-B IC(50) = 0.025 muM, Aurora-C IC(50) = 0.019 muM). Compound 51 is highly orally bioavailable, and in in vivo efficacy studies it inhibited the growth of SW620 colon carcinoma xenografts following oral administration with no observed toxicities as defined by body weight loss.
• ENZYME INHIBITORS
  申请人：Cancer Research Technology Limited

  公开号：EP1963315B1

  公开（公告）日：2014-10-08
• METHODS FOR TREATING FIBROSIS
  申请人：Children's Hospital Medical Center

  公开号：EP3752161A1

  公开（公告）日：2020-12-23
• TFEB PHOSPHORYLATION INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Ballabio Andrea

  公开号：US20140038920A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The invention refers to TFEB phosphorylation inhibitors. Such molecules have a therapeutic applicability in all disorders that need induction of the cell authophagic/lysosomal system, such as lysosomal storage disorders, neurodegenerative diseases, hepatic diseases, muscle diseases and metabolic diseases.