phenyl 1,3-di-tert-butyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate | 884340-17-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: phenyl 1,3-di-tert-butyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate
• 英文别名: phenyl N-(2,5-ditert-butylpyrazol-3-yl)carbamate
• CAS: 884340-17-4
• 化学式: C₁₈H₂₅N₃O₂
• 分子量: 315.415
• InChiKey: NNTABDBWCFJCGZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  56.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  phenyl 1,3-di-tert-butyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate 、 7-(4-aminophenoxy)-1,3-dihydroimidazole[4,5-b]pyridine-2-one 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 14.0h， 以40%的产率得到1-(1,3-di-tert-butyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)phenyl)urea
  参考文献：
  名称：

  V-RAF小鼠肉瘤肉瘤病毒致癌基因同源物B1（BRAF）的新型，高效抑制剂的发展：通过优化远端杂芳族基团来增加细胞效力。

  摘要：

  我们描述了一系列新型V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）抑制剂的设计，合成和优化，该激酶的突变体形式（V600E）与几种类型的癌症有关，发生频率特别高在黑色素瘤中。我们先前所述的具有三方A-B-C系统的抑制剂（其中A是铰链结合吡啶并[4,5- b ]咪唑啉酮系统，B是芳基间隔基团，C是杂芳族基团）对纯化的V600E有效体外进行BRAF，但在伴随的细胞测定中效力较弱。本文评估将不同的芳族杂环取代为基于苯基的C环，作为提高这些抑制剂细胞效价的潜在手段。取代的吡唑，尤其是3-叔丁基-丁基-1-芳基-1 H-吡唑类可增加细胞效能，而对分离的V600E BRAF的效能无不利影响。因此，已经合成了以低纳摩尔浓度抑制V600E BRAF，其在细胞中的下游信号传导的化合物（如通过细胞外调节激酶（ERK）磷酸化的减少来测量）以及突变型BRAF依赖性细胞的增殖。伴随的好处是良好的口服生物利用度和体内高血浆浓度。

  DOI：

  10.1021/jm900607f
• 作为产物：
  描述：

  1,3-二-叔-丁基-1H-吡唑-5-胺 、 氯甲酸苯酯 在 吡啶 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 phenyl 1,3-di-tert-butyl-1H-pyrazol-5-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  发现新型 3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑衍生物作为有效的 II 型 TRK 抑制剂来对抗获得性耐药

  摘要：

  原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 是治疗NTRK融合癌症的一个有前景的靶点。 larotrectinib 和 entrectinib诱导的溶剂前沿和 xDFG 突变导致晚期患者获得性耐药。在这项研究中，我们报告了一种高效、选择性的 II 型 TRK 抑制剂40l ，它是使用基于结构的设计策略开发的。化合物40l显着抑制Km-12、Ba/F3-TRKA G595R和Ba/F3-TRKA G667C细胞增殖。在生化和细胞测定中， 40l对 TRKA G667C显示出比阳性对照 Selitrectinib 更好的抑制活性。此外，它还以剂量依赖性方式诱导 Ba/F3-TRKA G595R和 Ba/F3-TRKA G667C细胞凋亡。此外， 40l对一组 41 种激酶表现出良好的选择性。体外试验表明40l具有出色的血浆稳定性和中等的肝微粒体稳定性。基于上述结果，化合物40l可以进一步优化以克服溶剂前沿和xDFG

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115953

文献信息

• Imidazo[4,5-B]Pyridin-2-One and Oxazolo[4,5-B]Pyridin-2-One Compounds and Analogs Thereof as Therapeutic Compounds
  申请人：Niculescu-Duvaz Dan

  公开号：US20070287838A1

  公开（公告）日：2007-12-13

  The present invention pertains to certain imidazo[4,5-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-one compounds and analogs thereof, which, inter alia, inhibit RAF (e.g., B-RAF) activity, inhibit cell proliferation, treat cancer, etc., and more particularly to compounds of the formula (I): wherein: J is independently —O— or —NR N1 —; R N1 , if present, is independently —H or a substituent; R N2 is independently —H or a substituent; Y is independently —CH═ or —N═; Q is independently —(CH 2 ) j -M-(CH 2 ) k — wherein: j is independently 0, 1 or 2; k is independently 0, 1, or 2; j+k is 0, 1, or 2; M is independently —O—, —S—, —NH—, —NMe—, or —CH 2 —; each of R P1 , R P2 , R P3 , and R P4 is independently —H or a substituent; and additionally R P1 and R P2 taken together may be —CH═CH—CH═CH—; L is independently: a linker group formed by a chain of 2, 3, or 4 linker moieties; each linker moiety is independently —CH 2 —, —NR N —, —C(═X)—, or —S(═O) 2 —; exactly one linker moiety is —NR N —, or: exactly two linker moieties are —NR N —; exactly one linker moiety is —C(═X)—, and no linker moiety is —S(═O) 2 —; or: exactly one linker moiety is —S(═O) 2 —, and no linker moiety is —C(═X)—; no two adjacent linker moieties are —NR N —; X is independently ═O or ═S; each R N is independently —H or a substituent; A is independently: C 6-14 carboaryl, C 5-14 heteroaryl, C 3-12 carbocyclic, C 3-12 heterocyclic; and is independently unsubstituted or substituted; and pharmaceutically acceptable salts, solvates, amides, esters, ethers, N-oxides, chemically protected forms, and prodrugs thereof. The present invention also pertains to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit RAF (e.g., B-RAF) activity, to inhibit receptor tyrosine kinase (RTK) activity, to inhibit cell proliferation, and in the treatment of diseases and conditions that are ameliorated by the inhibition of RAF, RTK, etc., proliferative conditions such as cancer (e.g., colorectal cancer, melanoma), etc.

  本发明涉及某些咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮化合物及其类似物，其中包括抑制RAF（例如B-RAF）活性、抑制细胞增殖、治疗癌症等功能，更具体地，涉及式（I）的化合物：其中：J独立地是—O—或—NRN1—；RN1，如果存在，独立地是—H或取代基；RN2独立地是—H或取代基；Y独立地是—CH═或—N═；Q独立地是—（CH2）j-M-（CH2）k—，其中：j独立地是0、1或2；k独立地是0、1或2；j+k为0、1或2；M独立地是—O—、—S—、—NH—、—NMe—或—CH2—；RP1、RP2、RP3和RP4中的每一个独立地是—H或取代基；并且RP1和RP2一起可以是—CH═CH—CH═CH—；L独立地是：由2、3或4个连接基成的连接基团；每个连接基独立地是—CH2—、—NRN—、—C（═X）—或—S（═O）2—；恰好一个连接基是—NRN—，或：恰好两个连接基是—NRN—；恰好一个连接基是—C（═X）—，且没有连接基是—S（═O）2—；或：恰好一个连接基是—S（═O）2—，且没有连接基是—C（═X）—；没有两个相邻的连接基是—NRN—；X独立地是═O或═S；每个RN独立地是—H或取代基；A独立地是：C6-14碳基芳基、C5-14杂环芳基、C3-12环烷基、C3-12杂环基；并且独立地是未取代或取代的；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、N-氧化物、化学保护形式和前药。本发明还涉及包含这样的化合物的制药组合物，以及这样的化合物和组合物的使用，无论在体内还是体外，用于抑制RAF（例如B-RAF）活性、抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性、抑制细胞增殖，并用于治疗由于抑制RAF、RTK等而改善的疾病和病况，如增殖性疾病，如癌症（例如结肠癌、黑色素瘤）等。
• IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-2-ONE AND OXAZOLO[4,5-B]PYRIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND ANALOGS THEREOF AS THERAPEUTIC COMPOUNDS
  申请人：Cancer Research Technology Limited

  公开号：EP1812433B1

  公开（公告）日：2015-07-22
• US7625922B2
  申请人：——

  公开号：US7625922B2

  公开（公告）日：2009-12-01
• Development of Novel, Highly Potent Inhibitors of V-RAF Murine Sarcoma Viral Oncogene Homologue B1 (BRAF): Increasing Cellular Potency through Optimization of a Distal Heteroaromatic Group
  作者：Bart M. J. M. Suijkerbuijk、Ion Niculescu-Duvaz、Catherine Gaulon、Harmen P. Dijkstra、Dan Niculescu-Duvaz、Delphine Ménard、Alfonso Zambon、Arnaud Nourry、Lawrence Davies、Helen A. Manne、Frank Friedlos、Lesley M. Ogilvie、Douglas Hedley、Filipa Lopes、Natasha P. U. Preece、Javier Moreno-Farre、Florence I. Raynaud、Ruth Kirk、Steven Whittaker、Richard Marais、Caroline J. Springer

  DOI：10.1021/jm900607f

  日期：2010.4.8

  We describe the design, synthesis, and optimization of a series of new inhibitors of V-RAF murine sarcoma viral oncogene homologue B1 (BRAF), a kinase whose mutant form (V600E) is implicated in several types of cancer, with a particularly high frequency in melanoma. Our previously described inhibitors with a tripartite A−B−C system (where A is a hinge binding pyrido[4,5-b]imidazolone system, B is an

  我们描述了一系列新型V-RAF鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）抑制剂的设计，合成和优化，该激酶的突变体形式（V600E）与几种类型的癌症有关，发生频率特别高在黑色素瘤中。我们先前所述的具有三方A-B-C系统的抑制剂（其中A是铰链结合吡啶并[4,5- b ]咪唑啉酮系统，B是芳基间隔基团，C是杂芳族基团）对纯化的V600E有效体外进行BRAF，但在伴随的细胞测定中效力较弱。本文评估将不同的芳族杂环取代为基于苯基的C环，作为提高这些抑制剂细胞效价的潜在手段。取代的吡唑，尤其是3-叔丁基-丁基-1-芳基-1 H-吡唑类可增加细胞效能，而对分离的V600E BRAF的效能无不利影响。因此，已经合成了以低纳摩尔浓度抑制V600E BRAF，其在细胞中的下游信号传导的化合物（如通过细胞外调节激酶（ERK）磷酸化的减少来测量）以及突变型BRAF依赖性细胞的增殖。伴随的好处是良好的口服生物利用度和体内高血浆浓度。
• Discovery of novel 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazole derivatives as potent type II TRK inhibitors against acquired resistance
  作者：Qiaohua Qin、Zhiqiang Guo、Shuyu Lu、Xin Wang、Qinglin Fu、Tianxiao Wu、Yixiang Sun、Nian Liu、Haoyu Zhang、Dongmei Zhao、Maosheng Cheng

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115953

  日期：2024.1

  cancers. The solvent front and xDFG mutations induced by larotrectinib and entrectinib result in acquired resistance in advanced-stage patients. In this study, we report a highly potent and selective type II TRK inhibitor, 40l, developed using a structure-based design strategy. Compound 40l significantly suppressed Km-12, Ba/F3-TRKAG595R, and Ba/F3-TRKAG667C cell proliferation. In biochemical and cellular

  原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 是治疗NTRK融合癌症的一个有前景的靶点。 larotrectinib 和 entrectinib诱导的溶剂前沿和 xDFG 突变导致晚期患者获得性耐药。在这项研究中，我们报告了一种高效、选择性的 II 型 TRK 抑制剂40l ，它是使用基于结构的设计策略开发的。化合物40l显着抑制Km-12、Ba/F3-TRKA G595R和Ba/F3-TRKA G667C细胞增殖。在生化和细胞测定中， 40l对 TRKA G667C显示出比阳性对照 Selitrectinib 更好的抑制活性。此外，它还以剂量依赖性方式诱导 Ba/F3-TRKA G595R和 Ba/F3-TRKA G667C细胞凋亡。此外， 40l对一组 41 种激酶表现出良好的选择性。体外试验表明40l具有出色的血浆稳定性和中等的肝微粒体稳定性。基于上述结果，化合物40l可以进一步优化以克服溶剂前沿和xDFG