摘要:
RAD51 是一种 ATP 依赖性重组酶,由 BRCA2 募集以通过同源重组介导 DNA 双链断裂修复,是一种有吸引力的抗癌药物靶点。在这里,我们首次在 RAD51 上申请了蛋白质模板化的动态组合化学作为命中识别策略。在设计基于N-酰基腙的动态组合文库后,RAD51 显示出明显的模板效应,可扩增 19 个N-酰基腙。通过 ELISA 测定筛选 RAD51-BRCA2 蛋白质-蛋白质相互作用,提供了 10 种微摩尔范围内的抑制剂。进一步的19 F NMR 实验表明,7可以结合 RAD51 并被 BRC4 取代,表明在 BRCA2 的同一结合口袋中存在相互作用。这些结果不仅证明了 ptDCC 可以成功地应用于全长寡聚 RAD51,而且还可以解决对鉴定小分子 PPI 抑制剂的替代策略的需求。