polymyxin B1 | 4135-11-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: polymyxin B1
• 英文别名: (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide
• CAS: 4135-11-9
• 化学式: C₅₆H₉₈N₁₆O₁₃
• 分子量: 1203.49
• InChiKey: WQVJHHACXVLGBL-CTMZAJDNSA-N

物化性质

• 沸点：
  838.79°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0500 (rough estimate)
• 溶解度：
  PBS（pH 7.2）：2 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.5
• 重原子数：
  85
• 可旋转键数：
  29
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  491
• 氢给体数：
  18
• 氢受体数：
  18

制备方法与用途

生物活性

Polymyxin B1 是一种有效的抗菌脂肽，源自多头芽孢杆菌。它是 Polymyxin B (HY-A0248) 的主要成分之一。通过与细菌细胞膜的相互作用，Polymyxin B1 可以诱导细菌裂解，并常用于研究多重耐药性革兰氏阴性菌感染。

体外研究

Polymyxin B1 对多种细菌具有抗菌活性，包括对 ATCC 27853 的铜绿假单胞菌、ATCC BAA 747 的鲍曼不动杆菌、ATCC 13883 的肺炎克雷伯菌以及 9019 株和 1261 株的铜绿假单胞菌，还有 VM9 株的肺炎克雷伯菌。其最低抑菌浓度 (MIC) 分别为 4 μg/mL、2 μg/mL、2 μg/mL、4 μg/mL 和 2 μg/mL。

Polymyxin B1 还能强烈抑制酵母菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌中的蛋白质合成。

体内研究

在大鼠模型中，通过静脉注射 Polymyxin B1 (0.8 mg/kg) 对其药代动力学进行了研究。与多粘菌素 A 和 B 相比，Polymyxin B1 的血药浓度-时间曲线下面积更大。其清除率为 2.39 mL/min/kg，血浆蛋白结合率为 82.3%，消除半衰期为 79.5 分钟，血药浓度-时间曲线下面积从 0 到无穷大 (AUC₀-∞) 为 365 mg•min/L。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  polymyxin B1 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 boron trifluoride dihydrate 作用下， 反应 1.0h， 生成 C₅₆H₉₇BrN₁₆O₁₃
  参考文献：
  名称：

  Direct modifications of the cyclic peptide Polymyxin B leading to analogues with enhanced in vitro antibacterial activity

  摘要：

  Synthetic modifications have been made directly to the cyclic peptide core of polymyxin B, enabling the further understanding of structure activity relationships of this antimicrobial peptide. Such modified polymyxins are also substrates for enzymic hydrolysis, enabling the synthesis of a variety of semi-synthetic analogues, resulting in compounds with increased in vitro antibacterial activity.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127163
• 作为产物：
  描述：

  多黏菌素B九肽盐酸盐 在 哌啶 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 polymyxin B1
  参考文献：
  名称：

  Preparation of tetra-Boc-protected polymyxin B nonapeptide

  摘要：

  A method for the selective tetra-Boc-protection of polymyxin B nonapeptide (PMBN) has been developed. Boc-ON selectively protects the amino side chains of the four diaminobutyric acid (Dab) residues in the presence of the N-terminal free amine. (c) 2007 Published by Elsevier Ltd.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2007.01.071

文献信息

• Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher the Structure–Activity Relationship and Improve the Antibacterial Activity
  作者：Jian Li、Dongliang Guan、Feifei Chen、Weiwei Shi、Lefu Lan、Wei Huang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02217

  日期：2021.5.13

  total and semisyntheses of a series of polymyxin analogues with 2-Thr and 10-Thr modifications to reveal the structure–activity relationship (SAR), which has not been fully elucidated previously. We employed two total-synthetic strategies to facilitate the diversified replacements on 2-Thr or 10-Thr, respectively. Moreover, semisynthetic approaches were utilized to achieve selective esterification

  本文中，我们报道了一系列具有2-Thr和10-Thr修饰的多粘菌素类似物的全部和半合成，以揭示结构-活性关系（SAR），此前尚未充分阐明。我们采用了两种全合成策略，分别促进了2-Thr或10-Thr的多样化替代。此外，使用半合成方法来实现2-Thr的选择性酯化或2-Thr和10-Thr的双重酯化。根据体外抗菌测定的结果，SAR分析表明，用带有疏水性侧链的氨基酸取代2- / 10-Thr可以维持抗铜绿假单胞菌的活性但对其他经过测试的革兰氏阴性细菌有不同的影响。2- / 10-Thr上的氨基乙酰基酯化具有优异的抗菌活性，化合物76对不同菌株的活性高2-8倍，对HK-2细胞系的毒性也较低。这项工作探讨了多粘菌素2- / 10-Thr的SAR，并为开发新型多粘菌素衍生物提供了有希望的策略。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：CENTAURI THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2018051085A1

  公开（公告）日：2018-03-22

  The invention relates to novel compounds with the ability to link an immune response to a pathogen,to the use of said compounds in a disease or disorder mediated and/or caused by an infective agent, to compositions containing said compounds, processes for their preparation and to novel intermediates used in said process.

  这项发明涉及具有将免疫应答与病原体联系起来的能力的新化合物，以及将该化合物用于由感染性病原体介导和/或引起的疾病或紊乱的用途，包含该化合物的组合物，其制备方法以及在该过程中使用的新中间体。
• The Contribution of the<i>N</i>-Terminal Structure of Polymyxin B Peptides to Antimicrobial and Lipopolysaccharide Binding Activity
  作者：Naoki Sakura、Tatsuya Itoh、Yoshiki Uchida、Kazuhiro Ohki、Keiko Okimura、Kenzo Chiba、Yuki Sato、Hiroyuki Sawanishi

  DOI：10.1246/bcsj.77.1915

  日期：2004.10

  To elucidate the N-terminal structure–activity relationships of polymyxin B peptides, seven polymyxin B component peptides, the structures of which having been elucidated, and seven N-terminal fatty acid and/or amino acid deletion analogs were synthesized, and their antimicrobial activities determined. The lipopolysaccharide (LPS) binding activities of synthetic peptides were evaluated using [Dab(Dansyl-Gly)1]-polymyxin B3 (Dab; l-α,γ-diaminobutyric acid) as a fluorescent probe. The results indicated that the fatty acyl moiety was not indispensable for LPS binding, but the C9 fatty acyl groups of polymyxin B peptides contributed to the binding affinity to a slightly greater extent than C8 or C7. The fatty acyl moieties of polymyxin B contributed greatly to the antimicrobial activity, while the distinct N-terminal structures of polymyxin B1–B6, bearing normal-, iso-, or anteiso-fatty acids, or 3-hydroxy-fatty acid with chain lengths between C7 and C9, did not affect bactericidal potency.

  为了阐明多粘菌素 B 多肽 N 端结构与活性的关系，合成了 7 种已阐明其结构的多粘菌素 B 成分肽和 7 种 N 端脂肪酸和/或氨基酸缺失类似物，并测定了它们的抗菌活性。使用[Dab(Dansyl-Gly)1]-多粘菌素 B3（Dab；l-α,γ-二氨基丁酸）作为荧光探针，评估了合成肽的脂多糖（LPS）结合活性。结果表明，脂肪酰基对于 LPS 结合并非不可或缺，但多粘菌素 B 肽的 C9 脂肪酰基对结合亲和力的贡献略大于 C8 或 C7。多粘菌素 B 的脂肪酰基对抗菌活性有很大贡献，而多粘菌素 B1-B6 不同的 N 端结构（含有正常脂肪酸、异脂肪酸、反异脂肪酸或链长在 C7 和 C9 之间的 3-羟基脂肪酸）并不影响杀菌效力。
• Polymyxin Derivates Useful As Antibacterial Agents
  申请人：Magee Thomas Victor

  公开号：US20120316105A1

  公开（公告）日：2012-12-13

  The present invention provides a new class of polymyxin derivates useful for treating bacterial infections, especially Gram-negative infections, that have reduced renal cytotoxicity.

  本发明提供了一种新的聚霉素衍生物类别，用于治疗细菌感染，特别是革兰氏阴性菌感染，并且具有降低肾细胞毒性的特性。
• Compounds and therapeutics uses thereof
  申请人：Centauri Therapeutics Limited (GB/GB)

  公开号：US11014966B2

  公开（公告）日：2021-05-25

  The invention relates to novel compounds with the ability to link an immune response to a pathogen, to the use of said compounds in a disease or disorder mediated and/or caused by an infective agent, to compositions containing said compounds, processes for their preparation and to novel intermediates used in said process.

  本发明涉及具有将免疫反应与病原体联系起来的能力的新型化合物，涉及上述化合物在由感染性病原体介导和/或引起的疾病或紊乱中的用途，涉及含有上述化合物的组合物、制备上述化合物的工艺以及用于上述工艺的新型中间体。