Ilp-III-45

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Ilp-III-45
• 英文别名: tert-butyl (2S)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-[[5-[(2-oxo-2-phenylmethoxyethyl)carbamoyl]-1H-imidazole-4-carbonyl]amino]hexanoate
• 化学式: C₂₉H₄₁N₅O₈
• 分子量: 587.673
• InChiKey: XHAAJLGTTUMZCL-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  178
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  di-tert-butyl 2,2'-((5,10-dioxo-5H,10H-diimidazo[1,5-a:1',5'-d]pyrazine-1,6-dicarbonyl)bis(azanediyl))(2S,2'S)-bis(6-((tert-butoxycarbonyl)amino)hexanoate) 、 甘氨酸苄酯盐酸盐 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 Ilp-III-45
  参考文献：
  名称：

  脂肪酸合酶硫酯酶结构域的抑制剂，具有针对乳腺癌细胞的改善的细胞毒性和血浆中的稳定性。

  摘要：

  众所周知，许多癌症沉迷于不断供应的脂肪酸（FAs），并且显示出从头开始的FA合成。关键的脂肪形成酶，脂肪酸合酶（FASN）的上调是人类癌症及其前体病变的近乎普遍的特征，并且与化学抗性，肿瘤转移和患者生存期降低有关。已经显示出FASN抑制在杀死癌细胞方面是有效的，但是该领域的进展由于脱靶效应和候选化合物的不良药物性能而受到阻碍。Sanford-Burnham化学基因组学中心使用纯化的FASN硫酯酶（FASN-TE）域从高通量筛选工作中鉴定出了我们的首批产品（化合物1）。尽管是纯化的FASN-TE的有效抑制剂，化合物1在小鼠血浆中证明高度不稳定，并且在体外对乳腺癌（BC）细胞仅具有微弱的细胞毒性。合成，细胞毒性测试和血浆稳定性评估的迭代过程用于鉴定新的前导物（化合物41）。与四氢-4-亚甲基-2S-辛基-5-氧代-3R呋喃甲酸（抑制FASN的文献标准）相比，该铅对多种BC细胞系的细胞毒性更大，

  DOI：

  10.1124/jpet.119.258947

文献信息

• Parallel Synthesis of a Library of Symmetrically- and Dissymmetrically-disubstituted Imidazole-4,5-dicarboxamides Bearing Amino Acid Esters
  作者：Rosanna Solinas、John DiCesare、Paul Baures

  DOI：10.3390/molecules14010352

  日期：——

  The imidazole-4,5-dicarboxylic acid scaffold is readily derivatized with amino acid esters to afford symmetrically- and dissymmetrically-disubstituted imidazole-4,5-dicarboxamides with intramolecularly hydrogen bonded conformations that predispose the presentation of amino acid pharmacophores. In this work, a total of 45 imidazole-4,5-dicarboxamides bearing amino acid esters were prepared by parallel synthesis. The library members were purified by column chromatography on silica gel and the purified compounds characterized by LC-MS with LC detection at 214 nm. A selection of the final compounds was also analyzed by 1H-NMR spectroscopy. The analytically pure final products have been submitted to the Molecular Library Small Molecule Repository (MLSMR) for screening in the Molecular Library Screening Center Network (MLSCN) as part of the NIH Roadmap.

  咪唑-4,5-二羧酸骨架可以通过氨基酸酯进行方便的衍生化，从而获得具有内分子氢键构象的对称和不对称二取代咪唑-4,5-二胺，这些构象有利于氨基酸药效团的呈现。在本研究中，通过平行合成制备了共计45种含氨基酸酯的咪唑-4,5-二胺。文库成员通过硅胶柱层析纯化，纯化后的化合物通过LC-MS进行表征，LC检测波长为214 nm。此外，部分最终化合物还通过1H-NMR光谱进行了分析。分析纯的最终产品已提交至分子库小分子库（MLSMR），用于作为NIH路线图的一部分，在分子库筛选中心网络（MLSCN）进行筛选。
• An Inhibitor of Fatty Acid Synthase Thioesterase Domain with Improved Cytotoxicity against Breast Cancer Cells and Stability in Plasma
  作者：Leslie E. Lupien、Evan M. Dunkley、Margaret J. Maloy、Ian B. Lehner、Maxwell G. Foisey、Maddison E. Ouellette、Lionel D. Lewis、Darcy Bates Pooler、William B. Kinlaw、Paul W. Baures

  DOI：10.1124/jpet.119.258947

  日期：2019.10

  thioesterase domain FASN inhibitor that has drug-like properties, is more cytotoxic to breast cancer cells than the widely used tetrahydro-4-methylene-2S-octyl-5-oxo-3R-furancarboxylic acid, and has negligible effects on the growth and proliferation of noncancerous mammary epithelial cells. Our studies have confirmed the value of using potent and selective FASN inhibitors in the treatment of BC cells and have

  众所周知，许多癌症沉迷于不断供应的脂肪酸（FAs），并且显示出从头开始的FA合成。关键的脂肪形成酶，脂肪酸合酶（FASN）的上调是人类癌症及其前体病变的近乎普遍的特征，并且与化学抗性，肿瘤转移和患者生存期降低有关。已经显示出FASN抑制在杀死癌细胞方面是有效的，但是该领域的进展由于脱靶效应和候选化合物的不良药物性能而受到阻碍。Sanford-Burnham化学基因组学中心使用纯化的FASN硫酯酶（FASN-TE）域从高通量筛选工作中鉴定出了我们的首批产品（化合物1）。尽管是纯化的FASN-TE的有效抑制剂，化合物1在小鼠血浆中证明高度不稳定，并且在体外对乳腺癌（BC）细胞仅具有微弱的细胞毒性。合成，细胞毒性测试和血浆稳定性评估的迭代过程用于鉴定新的前导物（化合物41）。与四氢-4-亚甲基-2S-辛基-5-氧代-3R呋喃甲酸（抑制FASN的文献标准）相比，该铅对多种BC细胞系的细胞毒性更大，