(S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)-propanamido)acetyl)-N-(2,2-diphenylethyl)pyrrolidine-2-carboxamide | 1370605-37-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)-propanamido)acetyl)-N-(2,2-diphenylethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: (2S)-1-[(2S)-2-cyclohexyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-N-(2,2-diphenylethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 1370605-37-0
• 化学式: C₃₁H₄₂N₄O₃
• 分子量: 518.699
• InChiKey: FDYCYWOLTSESDK-FAQZDJIUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  90.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  Boc-MeAla-Chg-Pro-OH 、 2,2-二苯基乙胺 在 1-羟基苯并三唑 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 以85%的产率得到(S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)-propanamido)acetyl)-N-(2,2-diphenylethyl)pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现细胞凋亡抑制剂 (IAP) 蛋白的强效小分子拮抗剂和治疗癌症的临床候选药物 (GDC-0152)

  摘要：

  基于成熟 Smac 的 N 端 AVPI，设计并合成了一系列化合物作为 cIAP1/2、ML-IAP 和 XIAP 的拮抗剂。在这些化合物中，化合物1 (GDC-0152) 的性能最好；它与 XIAP BIR3 域、ML-IAP 的 BIR 域以及 cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 域结合，K i值分别为28、14、17和 43 nM。这些化合物促进 cIAP1 的降解，诱导 caspase-3/7 的激活，并导致乳腺癌细胞活力降低，而不影响正常乳腺上皮细胞。当在 MDA-MB-231 乳腺癌异种移植模型中口服给药时，化合物1抑制肿瘤生长。化合物1已进入人体临床试验，并且在测试的剂量范围（0.049 至 1.48 mg/kg）内表现出线性药代动力学。人的平均血浆清除率为 9 ± 3 mL/min/kg，分布容积为 0.6 ± 0.2 L/kg。

  DOI：

  10.1021/jm300060k

文献信息

• Discovery of a Potent Small-Molecule Antagonist of Inhibitor of Apoptosis (IAP) Proteins and Clinical Candidate for the Treatment of Cancer (GDC-0152)
  作者：John A. Flygare、Maureen Beresini、Nageshwar Budha、Helen Chan、Iris T. Chan、Sravanthi Cheeti、Frederick Cohen、Kurt Deshayes、Karl Doerner、S. Gail Eckhardt、Linda O. Elliott、Bainian Feng、Matthew C. Franklin、Stacy Frankovitz Reisner、Lewis Gazzard、Jason Halladay、Sarah G. Hymowitz、Hank La、Patricia LoRusso、Brigitte Maurer、Lesley Murray、Emile Plise、Clifford Quan、Jean-Philippe Stephan、Shin G. Young、Jeffrey Tom、Vickie Tsui、Joanne Um、Eugene Varfolomeev、Domagoj Vucic、Andrew J. Wagner、Heidi J. A. Wallweber、Lan Wang、Joseph Ware、Zhaoyang Wen、Harvey Wong、Jonathan M. Wong、Melisa Wong、Susan Wong、Ron Yu、Kerry Zobel、Wayne J. Fairbrother

  DOI：10.1021/jm300060k

  日期：2012.5.10

  activation of caspase-3/7, and lead to decreased viability of breast cancer cells without affecting normal mammary epithelial cells. Compound 1 inhibits tumor growth when dosed orally in the MDA-MB-231 breast cancer xenograft model. Compound 1 was advanced to human clinical trials, and it exhibited linear pharmacokinetics over the dose range (0.049 to 1.48 mg/kg) tested. Mean plasma clearance in humans was

  基于成熟 Smac 的 N 端 AVPI，设计并合成了一系列化合物作为 cIAP1/2、ML-IAP 和 XIAP 的拮抗剂。在这些化合物中，化合物1 (GDC-0152) 的性能最好；它与 XIAP BIR3 域、ML-IAP 的 BIR 域以及 cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 域结合，K i值分别为28、14、17和 43 nM。这些化合物促进 cIAP1 的降解，诱导 caspase-3/7 的激活，并导致乳腺癌细胞活力降低，而不影响正常乳腺上皮细胞。当在 MDA-MB-231 乳腺癌异种移植模型中口服给药时，化合物1抑制肿瘤生长。化合物1已进入人体临床试验，并且在测试的剂量范围（0.049 至 1.48 mg/kg）内表现出线性药代动力学。人的平均血浆清除率为 9 ± 3 mL/min/kg，分布容积为 0.6 ± 0.2 L/kg。