Antiplasmodial Mode of Action of Pantothenamides: Pantothenate Kinase Serves as a Metabolic Activator Not as a Target
作者:Marianne de Villiers、Christina Spry、Cristiano J. Macuamule、Leanne Barnard、Gordon Wells、Kevin J. Saliba、Erick Strauss
DOI:10.1021/acsinfecdis.7b00024
日期:2017.7.14
PanAms’ antiplasmodial action. In this study, we investigated the effect of PanAms on these processes using their radiolabeled versions (synthesized here for the first time), which made possible the direct measurement of PanAm uptake by isolated blood-stage parasites and PanAm phosphorylation by PfPanK present in parasite lysates. We found that the MoA of PanAms does not involve interference with pantothenate
N-取代的泛酰胺(PanAms)是泛酸类似物,对血液阶段的恶性疟原虫(引起疟疾的最强毒种)的效力高达纳摩尔浓度。尽管已知这些化合物靶向辅酶A(CoA)的生物合成和/或利用,但它们的确切作用方式(MoA)仍然未知。重要的是,保留天然β-丙氨酸部分的PanAms比其他变体更有效,这与对泛酸(CoA的前体)或其衍生物具有选择性的过程的参与一致。恶性疟原虫泛酸激酶(Pf)的泛酸转运及其磷酸化。PanK,CoA生物合成的第一个酶)是两个这样的过程,以前曾被强调为PanAms抗血浆作用的潜在靶标。在本研究中,我们使用放射性标记的版本(首次在此合成)研究了PanAms对这些过程的影响,这使得直接测量分离的血期寄生虫对PanAm的摄取以及寄生虫中存在的Pf PanK对PanAm磷酸化的可能性成为可能裂解物。我们发现PanAms的MoA不涉及对泛酸转运的干扰,对Pf PanK介导的泛酸磷酸化的抑制与PanA