(R)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]pyrazin-2(1H)-one | 1188407-36-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (R)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]pyrazin-2(1H)-one
• 英文别名: 5-chloro-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-yl]amino]pyrazin-2-one
• CAS: 1188407-36-4
• 化学式: C₁₇H₁₉ClF₂N₄O₂
• 分子量: 384.813
• InChiKey: VAGNIGUPUKCGAY-SNVBAGLBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-3,5-dichloro-1-(1-cyclopropylethyl)pyrazin-2(1H)-one 、 6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-amine 在 sodium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以39%的产率得到(R)-5-chloro-1-(1-cyclopropylethyl)-3-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]pyrazin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  减少反应性代谢物形成的策略：（S）-4-（1-环丙基-2-甲氧基乙基）-6- [6-（二氟甲氧基）-2,5-二甲基吡啶-3-基氨基] -5-氧-的发现4,5-二氢吡嗪-2-腈作为有效的，口服生物可利用的促肾上腺皮质激素释放因子-1受体拮抗剂†

  摘要：

  详细的代谢表征8是一种较早的基于吡嗪酮的铅促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂，表明该化合物形成了显着水平的反应性代谢产物，如体内和体外生物转化研究所测。由于有大量证据表明反应性代谢物可能与特异药物反应有关，因此这一点特别令人关注。基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂的结构活性关系和体内性质的进一步优化以及评估反应性代谢产物形成的研究导致了19e（一种高亲和力的CRF 1受体拮抗剂）的发现（IC 50＝ 0.86nM），其中GSH加合物估计仅为通过胆汁和尿液排泄的药物相关物质总量的0.1％，表明体内反应性代谢物形成的水平较低。19e中一个新的6-（二氟甲氧基）-2,5-二甲基吡啶-3-胺基团对该化合物和相关类似物的效力和体内特性作出了贡献。19e在大鼠和狗中具有出色的药代动力学特性，并且在大鼠焦虑性戒断模型中显示出功效。最低有效剂量为1.8 mg / kg。为期两周的19e大鼠安

  DOI：

  10.1021/jm900716v

文献信息

• A Strategy to Minimize Reactive Metabolite Formation: Discovery of (<i>S</i>)-4-(1-Cyclopropyl-2-methoxyethyl)-6-[6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-ylamino]-5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carbonitrile as a Potent, Orally Bioavailable Corticotropin-Releasing Factor-1 Receptor Antagonist
  作者：Richard A. Hartz、Vijay T. Ahuja、Xiaoliang Zhuo、Ronald J. Mattson、Derek J. Denhart、Jeffrey A. Deskus、Vivekananda M. Vrudhula、Senliang Pan、Jonathan L. Ditta、Yue-Zhong Shu、James E. Grace、Kimberley A. Lentz、Snjezana Lelas、Yu-Wen Li、Thaddeus F. Molski、Subramaniam Krishnananthan、Henry Wong、Jingfang Qian-Cutrone、Richard Schartman、Rex Denton、Nicholas J. Lodge、Robert Zaczek、John E. Macor、Joanne J. Bronson

  DOI：10.1021/jm900716v

  日期：2009.12.10

  6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-amine group in 19e contributed to the potency and improved in vivo properties of this compound and related analogues. 19e had excellent pharmacokinetic properties in rats and dogs and showed efficacy in the defensive withdrawal model of anxiety in rats. The lowest efficacious dose was 1.8 mg/kg. The results of a two-week rat safety study with 19e indicated that this compound

  详细的代谢表征8是一种较早的基于吡嗪酮的铅促肾上腺皮质激素释放因子1（CRF 1）受体拮抗剂，表明该化合物形成了显着水平的反应性代谢产物，如体内和体外生物转化研究所测。由于有大量证据表明反应性代谢物可能与特异药物反应有关，因此这一点特别令人关注。基于吡嗪酮的CRF 1受体拮抗剂的结构活性关系和体内性质的进一步优化以及评估反应性代谢产物形成的研究导致了19e（一种高亲和力的CRF 1受体拮抗剂）的发现（IC 50＝ 0.86nM），其中GSH加合物估计仅为通过胆汁和尿液排泄的药物相关物质总量的0.1％，表明体内反应性代谢物形成的水平较低。19e中一个新的6-（二氟甲氧基）-2,5-二甲基吡啶-3-胺基团对该化合物和相关类似物的效力和体内特性作出了贡献。19e在大鼠和狗中具有出色的药代动力学特性，并且在大鼠焦虑性戒断模型中显示出功效。最低有效剂量为1.8 mg / kg。为期两周的19e大鼠安
• Synthesis and structure–activity relationships of N3-pyridylpyrazinones as corticotropin-releasing factor-1 (CRF1) receptor antagonists
  作者：Richard A. Hartz、Vijay T. Ahuja、William D. Schmitz、Thaddeus F. Molski、Gail K. Mattson、Nicholas J. Lodge、Joanne J. Bronson、John E. Macor

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.01.129

  日期：2010.3

  A series of N-3-pyridylpyrazinones was investigated as corticotropin-releasing factor-1 receptor antagonists. It was observed that the binding affinity of analogues containing a pyridyl group was influenced not only by the substitution pattern on the pyridyl group, but also by the pK(a) of the pyridyl nitrogen. Analogues containing a novel 6-(difluoromethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-amine group were among the most potent N-3-pyridylpyrazinones synthesized. The synthesis and SAR of N-3-pyridylpyrazinones is described herein. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.