(E)-(S)-19-chloro-5-oxo-9-trifluoromethyl-12,17-dioxa-4-aza-tricyclo[16.2.2.0{6,11}]docosa-1(21),6,8,10,14,18(22),19-heptaene-3-carboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide | 1447709-79-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (E)-(S)-19-chloro-5-oxo-9-trifluoromethyl-12,17-dioxa-4-aza-tricyclo[16.2.2.0{6,11}]docosa-1(21),6,8,10,14,18(22),19-heptaene-3-carboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide
• 英文别名: (S,E)-19-chloro-5-oxo-9-trifluoromethyl-12,17-dioxa-4-azatricyclo[16.2.2.0*6,11*]docosa-1(21),6,8,10,14,18(22),19-heptane-3-carboxylic acid (1-cyanocyclopropyl)amide；(S,E)-6³-chloro-N-(1-cyanocyclopropyl)-2-oxo-14-(trifluoromethyl)-7,12-dioxa-3-aza-1(1,2),6(1,4)-dibenzenacyclododecaphan-9-ene-4-carboxamide；(3S,14E)-19-chloro-N-(1-cyanocyclopropyl)-5-oxo-9-(trifluoromethyl)-12,17-dioxa-4-azatricyclo[16.2.2.06,11]docosa-1(20),6(11),7,9,14,18,21-heptaene-3-carboxamide
• CAS: 1447709-79-6
• 化学式: C₂₅H₂₁ClF₃N₃O₄
• 分子量: 519.908
• InChiKey: FAIWYBGWPKDNIJ-SNDJDQCESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-(S)-19-chloro-5-oxo-9-trifluoromethyl-12,17-dioxa-4-aza-tricyclo[16.2.2.0{6,11}]docosa-1(21),6,8,10,14,18(22),19-heptaene-3-carboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 以57%的产率得到(S)-19-chloro-5-oxo-9-trifluoromethyl-12,17-dioxa-4-azatricyclo[16.2.2.0^6,11]docosa-1(21),6,8,10,18(22),19-hexaene-3-carboxylic acid (1-cyanocyclopropyl)amide
  参考文献：
  名称：

  重用人类组织蛋白酶L配体的库：大环内酰胺作为有效的罗德赛因和布鲁氏锥虫抑制剂的鉴定。

  摘要：

  Rhodesain（RD）是寄生的，人组织蛋白酶L（hCatL）等所产生半胱氨酸蛋白酶布氏锥虫（Ť。b。）物种和人非洲锥虫病（HAT）的治疗中的潜在药物靶。筛选了一个hCatL抑制剂库，并将大环内酰胺确定为有效的RD抑制剂（K i <10 nM），从而防止了布氏锥虫（Trypanosoma brucei rhodesiense）的细胞生长（IC 50<400 nM）。建立了针对RD S2和S3口袋的SAR。具有RD的三个共晶结构揭示了该配体类型的非共价结合模式，这是由于结晶过程中催化Cys25氧化为亚磺酸（Cys–SOH）所致。测量了P-糖蛋白的流出比，并确定了大鼠体内的脑渗透率。当在急性HAT模型中进行体内测试时，这些化合物允许的生存天数高达16.25（未经处理的对照组为13.0）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01869
• 作为产物：
  描述：

  4-三氟甲基水杨酸 在 Hoveyda-Grubbs catalyst second generation 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (E)-(S)-19-chloro-5-oxo-9-trifluoromethyl-12,17-dioxa-4-aza-tricyclo[16.2.2.0{6,11}]docosa-1(21),6,8,10,14,18(22),19-heptaene-3-carboxylic acid (1-cyano-cyclopropyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  重用人类组织蛋白酶L配体的库：大环内酰胺作为有效的罗德赛因和布鲁氏锥虫抑制剂的鉴定。

  摘要：

  Rhodesain（RD）是寄生的，人组织蛋白酶L（hCatL）等所产生半胱氨酸蛋白酶布氏锥虫（Ť。b。）物种和人非洲锥虫病（HAT）的治疗中的潜在药物靶。筛选了一个hCatL抑制剂库，并将大环内酰胺确定为有效的RD抑制剂（K i <10 nM），从而防止了布氏锥虫（Trypanosoma brucei rhodesiense）的细胞生长（IC 50<400 nM）。建立了针对RD S2和S3口袋的SAR。具有RD的三个共晶结构揭示了该配体类型的非共价结合模式，这是由于结晶过程中催化Cys25氧化为亚磺酸（Cys–SOH）所致。测量了P-糖蛋白的流出比，并确定了大鼠体内的脑渗透率。当在急性HAT模型中进行体内测试时，这些化合物允许的生存天数高达16.25（未经处理的对照组为13.0）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01869

文献信息

• [EN] MACROCYCLIC AMIDES AS PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] AMIDES MACROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE PROTÉASE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2013104613A1

  公开（公告）日：2013-07-18

  The invention relates to a compound of formula (I) wherein A, B, D and R1 to R6 are defined as in the description and in the claims. The compound of formula (I) can be used as a medicament.

  这项发明涉及一种化合物，其化学式为（I），其中A、B、D以及R1到R6的定义如描述和索赔中所述。化合物的化学式（I）可用作药物。
• CYCLIC AMIDES
  申请人：HOFFMANN-LA ROCHE INC.

  公开号：US20130196965A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  The invention relates to a compound of formula (I) wherein A, B, D and R 1 to R 6 are defined as in the description and in the claims. The compound of formula (I) can be used as a medicament.

  这项发明涉及一种化合物，其化学式为（I），其中A、B、D和R1至R6如描述和权利要求中所定义。化合物的化学式（I）可用作药物。
• MACROCYCLIC AMIDES AS PROTEASE INHIBITORS
  申请人：F.Hoffmann-La Roche AG

  公开号：EP2802591B1

  公开（公告）日：2016-03-16
• US9290467B2
  申请人：——

  公开号：US9290467B2

  公开（公告）日：2016-03-22
• Repurposing a Library of Human Cathepsin L Ligands: Identification of Macrocyclic Lactams as Potent Rhodesain and <i>Trypanosoma brucei</i> Inhibitors
  作者：Maude Giroud、Uwe Dietzel、Lilli Anselm、David Banner、Andreas Kuglstatter、Jörg Benz、Jean-Baptiste Blanc、Delphine Gaufreteau、Haixia Liu、Xianfeng Lin、August Stich、Bernd Kuhn、Franz Schuler、Marcel Kaiser、Reto Brun、Tanja Schirmeister、Caroline Kisker、François Diederich、Wolfgang Haap

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01869

  日期：2018.4.26

  Rhodesain (RD) is a parasitic, human cathepsin L (hCatL) like cysteine protease produced by Trypanosoma brucei (T. b.) species and a potential drug target for the treatment of human African trypanosomiasis (HAT). A library of hCatL inhibitors was screened, and macrocyclic lactams were identified as potent RD inhibitors (Ki < 10 nM), preventing the cell-growth of Trypanosoma brucei rhodesiense (IC50

  Rhodesain（RD）是寄生的，人组织蛋白酶L（hCatL）等所产生半胱氨酸蛋白酶布氏锥虫（Ť。b。）物种和人非洲锥虫病（HAT）的治疗中的潜在药物靶。筛选了一个hCatL抑制剂库，并将大环内酰胺确定为有效的RD抑制剂（K i <10 nM），从而防止了布氏锥虫（Trypanosoma brucei rhodesiense）的细胞生长（IC 50<400 nM）。建立了针对RD S2和S3口袋的SAR。具有RD的三个共晶结构揭示了该配体类型的非共价结合模式，这是由于结晶过程中催化Cys25氧化为亚磺酸（Cys–SOH）所致。测量了P-糖蛋白的流出比，并确定了大鼠体内的脑渗透率。当在急性HAT模型中进行体内测试时，这些化合物允许的生存天数高达16.25（未经处理的对照组为13.0）。