4-Amidophenol Quinone Methide Precursors: Effective and Broad-Scope Nonoxime Reactivators of Organophosphorus-Inhibited Cholinesterases and Resurrectors of Organophosphorus-Aged Acetylcholinesterase
作者:Alex R. Lovins、Kevin A. Miller、Anne K. Buck、D. Sophia Ensey、Rose K. Homoelle、Megan C. Murtha、Nathan A. Ward、Liam A. Shanahan、Gopichand Gutti、Pratik Shriwas、Craig A. McElroy、Christopher S. Callam、Christopher M. Hadad
DOI:10.1021/acschemneuro.4c00011
日期:——
recovery in activity from the OP-aged forms of AChE. Herein, we report a novel library of 4-amidophenol quinone methide precursors (QMP) that provide effective reactivation against multiple OP-inhibited forms of AChE in addition to resurrecting the aged form of AChE after exposure to a pesticide or some phosphoramidates. Furthermore, these QMP compounds also reactivate OP-inhibited butyrylcholinesterase
有机磷 (OP) 化合物抑制乙酰胆碱酯酶 (AChE) 对人类造成严重的健康风险。虽然许多疗法已经在OP暴露后进行了治疗测试,但仍然需要针对各种OP化合物进行有效的重新激活,并且当前的肟疗法对中枢神经系统的血脑屏障渗透性较差,同时无法恢复活性来自 OP 老化形式的 AChE。在此,我们报告了一个新的 4-酰胺基苯醌甲基化物前体 (QMP) 文库,除了在接触农药或某些氨基磷酸酯后复活老化形式的 AChE 之外,它还能有效地重新激活多种 OP 抑制形式的 AChE。此外,这些 QMP 化合物还能重新激活 OP 抑制的丁酰胆碱酯酶 (BChE),它是 OP 化合物的体内内源性清除剂。测试了这些 QMP 化合物的体外功效,用于重新激活和复活可溶形式的人 AChE 和 BChE,以及重新激活人血液以及人源化小鼠模型的血液和脑样本中的胆碱酯酶。我们将化合物10c确定为主要候选药物,因为它对多种 OP