N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺 | 1356962-20-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺
• 英文名称: AZD3436
• 英文别名: AZD3463；A8620；N-(4-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)-5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine；N-[4-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl]-5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
• CAS: 1356962-20-3
• 化学式: C₂₄H₂₅ClN₆O
• 分子量: 448.955
• InChiKey: GCYIGMXOIWJGBU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  723.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.338±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； ≥11.22 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  92.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性 AZD3463是一种新型的、口服有效的ALK抑制剂，Ki为0.75 nM，也等效抑制IGF1R。

体外研究 AZD-3463抑制ALK，Ki为0.75 nM。该药物对一些临床相关的克唑替尼耐药突变型具有良好的活性，包括gatekeeper突变型L1196M，在体外作用于含EML4-ALK的Ba/F3细胞系时，观察到其对野生型ALK同样有效。AZD3463能够有效作用于ALK驱动的临床前期模型以及各种克唑替尼耐药模型。该药物作用于含有ALK融合的肿瘤细胞系，包括DEL(ALCL NPM-ALK)、H3122(NSCLC EML4-ALK)和H2228(NSCLC EML4-ALK)，能够抑制ALK，降低其自身磷酸化。抑制ALK会干扰下游信号通路，如ERK、AKT和STAT3通路，从而优先抑制含ALK融合的细胞系增殖。

为了进一步评估AZD3463克服耐药机制的能力，研究人员对多个克唑替尼耐药的细胞系进行了抗增殖活性研究。这些细胞系是从H3122细胞及克唑替尼复发病人衍生而来，并且包含多种耐药机制，如L1196M gatekeeper突变和T115Ins突变。结果表明，在体外实验中，AZD3463对这些建模的耐药细胞系表现出抗增殖作用，并且其效力是亲本H3122细胞的四倍。

体内研究 AZD-3463在体内移植瘤模型中同样有效，能够抑制pALK，这种作用存在剂量依赖性，导致肿瘤体积停滞（如H3122）或衰退（DEL、H2228）。无论是否是突变型L1196M还是野生型ALK，在体内AZD-3463均表现出同等的有效性。其在体内的作用同样具有剂量依赖性，导致肿瘤体积停滞（如H3122）或衰退（DEL、H2228）。

靶点

Target	Value
IGF-1R	-
ALK	0.75 nM(Ki)

AZD3463能够通过诱导细胞凋亡和自噬来抑制细胞活力。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚 、 tert-butyl (1-(4-amino-3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)carbamate 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 戊醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以30%的产率得到N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺
  参考文献：
  名称：

  CHEMICAL COMPOUNDS

  摘要：

  本发明涉及公式（I）和/或公式（Ia）的化合物，以及它们的盐、制药组合物、使用方法和制备方法。这些化合物抑制ALK激酶活性，因此可用于治疗癌症。

  公开号：

  US20120028924A1

文献信息

• Chemical compounds
  申请人：Aquila Brian

  公开号：US08461170B2

  公开（公告）日：2013-06-11

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and/or Formula (Ia): and to their salts, pharmaceutical compositions, methods of use, and methods for their preparation. These compounds inhibit ALK kinase activity, and thus may be used for the treatment of cancer.

  本发明涉及式(I)和/或式(Ia)的化合物，以及它们的盐、药物组合物、使用方法和制备方法。这些化合物抑制ALK激酶活性，因此可用于治疗癌症。
• POLYCYCLIC ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE INHIBITOR
  申请人：Xuanzhu Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP3202765A1

  公开（公告）日：2017-08-09

  Provided is a polycyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase as represented by Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R1, R2, R3, R4, and ring A are as defined in the description. The invention also relates to a method for preparing the compound, a pharmaceutical preparation and a pharmaceutical composition comprising the compound, and use of the compound, the pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof in manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of an anaplastic lymphoma kinase-mediated cancer or non-cancer related diseases.

  本发明提供了一种由式(I)表示的无性淋巴瘤激酶多环抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4和环A如描述中所定义。本发明还涉及制备该化合物的方法、包含该化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在制造治疗和/或预防由无性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌症相关疾病的药物中的用途。
• ALK PROTEIN DEGRADATION AGENT AND ANTI-TUMOR APPLICATION THEREOF
  申请人：Shanghaitech University

  公开号：EP3725771A1

  公开（公告）日：2020-10-21

  A compound of formula (I) and its antitumor application are disclosed. The compounds of formula (I) have degradation and inhibitory effects on ALK target proteins. They are mainly composed of four parts: the first part, ALK-TKI, being compounds with ALK tyrosine kinase inhibitory activity; the second part, LIN, being different kinds of linker (Linker); the third part, the ULM, being a small molecule ligand (ULM, ubiquitin ligase binding moiety) with ubiquitination of VHL, CRBN or other proteases; and the fourth part, the group A, being a carbonyl group or absent, which covalently bond ALK-TKI to LIN, wherein LIN and ULM are covalently bonded. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure have wide pharmacological activities, have functions of degrading ALK protein and inhibiting ALK activity, and can be used for related tumor treatment.

  本研究公开了一种式（I）化合物及其抗肿瘤应用。式（I）化合物对 ALK 靶蛋白具有降解和抑制作用。它们主要由四部分组成：第一部分，ALK-TKI，即具有 ALK 酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分，LIN，即不同种类的连接体（Linker）；第三部分，ULM，小分子配体（ULM，泛素连接酶结合基团），具有泛素化 VHL、CRBN 或其他蛋白酶的作用；第四部分，基团 A，羰基或无羰基，将 ALK-TKI 与 LIN 共价键合，其中 LIN 和 ULM 共价键合。本发明所设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，具有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的作用，可用于相关肿瘤的治疗。
• PROTEIN DEGRADATION TARGETING COMPOUND, ANTI-TUMOR APPLICATION, INTERMEDIATE THEREOF AND USE OF INTERMEDIATE
  申请人：ShanghaiTech University

  公开号：EP3778590A1

  公开（公告）日：2021-02-17

  The present disclosure relates to compounds of formula (I) and their anti-tumor uses, and their intermediates of formula (III), intermediates of formula (IV), and uses of the intermediates. The compound of formula (I) has a degrading effect on a specific target protein, which is mainly composed of three parts. The first part is a small molecule compound (SMBP, Small Molecules Binding Protein) that can bind to a protein, the second part LIN is a linker, and the three-part ULM is a ubiquitin ligand (ULM, Ubiquitin Ligase Binding Moiety), wherein SMBP is covalently bound to LIN, and LIN is covalently bound to ULM. A series of compounds designed and synthesized in the present disclosure have a wide range of pharmacological activities, including the functions of degrading specific proteins and/or inhibiting activities of specific proteins, and thus can be used in related tumor treatments.

  本公开涉及式（I）化合物及其抗肿瘤用途，以及它们的式（III）中间体、式（IV）中间体及其用途。式（I）化合物对特定靶蛋白具有降解作用，主要由三部分组成。第一部分是能与蛋白质结合的小分子化合物（SMBP，Small Molecules Binding Protein），第二部分 LIN 是连接体，三部分 ULM 是泛素配体（ULM，Ubiquitin Ligase Binding Moiety），其中 SMBP 与 LIN 共价结合，LIN 与 ULM 共价结合。本公开中设计和合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，包括降解特定蛋白质和/或抑制特定蛋白质活性的功能，因此可用于相关的肿瘤治疗。
• Polycyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase
  申请人：XUANZHU PHARMA CO., LTD.

  公开号：US10011592B2

  公开（公告）日：2018-07-03

  Disclosed is a polycyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase as represented by Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. Also disclosed is a method for preparing the compound, a pharmaceutical preparation and a pharmaceutical composition comprising the compound, and use of the compound, the pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof in manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of, for example, an anaplastic lymphoma kinase-mediated cancer or non-cancer related diseases.

  本发明公开了一种由式（I）表示的无性淋巴瘤激酶多环抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体。还公开了一种制备该化合物的方法、一种药物制剂和一种包含该化合物的药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在制造治疗和/或预防例如无性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌症相关疾病的药物中的用途。