(S)-4-(((R)-6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid | 1578155-52-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-4-(((R)-6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid
• 英文别名: (3S)-4-[[(4R)-4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
• CAS: 1578155-52-8
• 化学式: C₂₂H₂₂BrFN₄O₅S
• 分子量: 553.409
• InChiKey: UUPVEIPMBAVNBK-WMZOPIPTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-(1-ethoxycarbonyl-ethyl)-acetoacetate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium acetate 、 lithium 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氯化碳 、 乙醇 为溶剂， 反应 40.5h， 生成 (S)-4-(((R)-6-(2-bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR PREPARING DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE DIHYDROPYRIMIDINE, ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI

  摘要：

  本发明涉及制备具有式（I）的二氢嘧啶化合物或具有式（la）的其互变异构体，以及其中间体的过程。本发明的工艺具有操作简单、产品光学纯度高、收率高且方便的工作提取，适用于工业生产。

  公开号：

  WO2015078391A1

文献信息

• 3-((<i>R</i>)-4-(((<i>R</i>)-6-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-2-(thiazol-2-yl)-3,6-dihydropyrimidin-4-yl)methyl)morpholin-2-yl)propanoic Acid (HEC72702), a Novel Hepatitis B Virus Capsid Inhibitor Based on Clinical Candidate GLS4
  作者：Qingyun Ren、Xinchang Liu、Guanghua Yan、Biao Nie、Zhifu Zou、Jing Li、Yunfu Chen、Yu Wei、Jianzhou Huang、Zhonghua Luo、Baohua Gu、Siegfried Goldmann、Jiancun Zhang、Yingjun Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01914

  日期：2018.2.8

  the basis of the preclinical properties and clinical results of GLS4, we carried out further investigation to seek a better candidate compound with appropriate anti-HBV potency, reduced hERG activity, decreased CYP enzyme induction, and improved pharmacokinetic (PK) properties. To this end, we have successfully found that morpholine carboxyl analogues with comparable anti-HBV activities to that of GLS4

  乙型肝炎病毒（HBV）衣壳装配的抑制是开发慢性乙型肝炎（CHB）治疗剂的一种新策略。根据GLS4的临床前特性和临床结果，我们进行了进一步的研究，以寻找具有适当的抗HBV效能，降低的hERG活性，降低的CYP酶诱导和改善的药代动力学（PK）特性的更好的候选化合物。为此，我们已经成功地发现，具有与GLS4相似的抗HBV活性的吗啉羧基类似物显示出降低的hERG活性，但是除了吗啉丙酸类似物外，它们还以浓度依赖的方式显示出强烈的CYP3A4诱导作用。经过几轮修改，化合物58（HEC72702），其中有一个（ř）在其二氢嘧啶核心环的C6位置的吗啉-2-丙酸被发现在10μM的高浓度下不显示CYP1A2，CYP3A4或CYP2B6酶的诱导作用。特别是，它表现出良好的全身暴露和较高的口服生物利用度，并且在水动力注射（HDI）HBV小鼠模型中实现了超过2 log的病毒载量降低，现已被选作进一步开发。
• Novel 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
  申请人：HOFFMANN-LA ROCHE INC.

  公开号：US20150031687A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The invention provides novel compounds having the general formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  这项发明提供了具有一般式的新化合物：其中R1、R2、R3、R4和A如本文所述，包括该化合物的组合物和使用该化合物的方法。
• [EN] 6-AMINO ACID HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION<br/>[FR] HÉTÉROARYLDIHYDROPYRIMIDINES D'ACIDE 6-AMINÉ POUR LE TRAITEMENT ET LA PROPHYLAXIE D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE B
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2014037480A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  The invention provides novel compounds having the general formula:, wherein R1, R2, R3, R4 and A are as described herein, compositions including the compounds and methods of using the compounds.

  这项发明提供了具有一般式的新化合物：其中R1、R2、R3、R4和A如本文所述，包括这些化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE DIHYDROPYRIMIDINE ET D'INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2015078392A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  The present invention relates to processes for preparing a dihydropyrimidine derivative having Formula (I) or a tautomer thereof having Formula (Ia), as well as a intermediate thereof. The processes of the invention have simple operation, high optical purity of product, high yield and convenient work-up, which is suitable for industrial production.

  本发明涉及制备具有式（I）的二氢嘧啶衍生物或具有式（Ia）的互变异构体以及其中间体的过程。本发明的工艺具有操作简单、产品光学纯度高、产率高和方便的工艺流程，适用于工业生产。
• 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN104650070B

  公开（公告）日：2018-09-14

  本发明涉及一种二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)或(Ia)所示的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。