N-环丙基-N-(4-甲基-2-噻唑基)-2-[((6-苯基-3-哒嗪基)硫代]乙酰胺 | 1391737-01-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: N-环丙基-N-(4-甲基-2-噻唑基)-2-[((6-苯基-3-哒嗪基)硫代]乙酰胺
• 英文名称: VU 0463271
• 英文别名: N-Cyclopropyl-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-2-[(6-phenyl-3-pyridazinyl)thio]acetamide；N-cyclopropyl-N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(6-phenylpyridazin-3-yl)sulfanylacetamide
• CAS: 1391737-01-1
• 化学式: C₁₉H₁₈N₄OS₂
• 分子量: 382.51
• InChiKey: DPONSKCACOZTGN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

VU0463271 是选择性的神经特异性氯钾协同转运蛋白 2 (KCC2) 的有效抑制剂，其 IC50 值为 61 nM。

靶点

• IC50: 61 nM (KCC2)

体外研究

VU0463271 是一种强大的神经特异性钾氯协同转运蛋白 2 (KCC2) 抑制剂，其 IC50 值为 61 nM，并且具有超过 100 倍的选择性与相关的钠-钾-二氯协同转运蛋白 1 (NKCC1)，在更大范围的 GPCRs、离子通道和运输体中没有活性。此外，该化合物在体外快速清除。

VU0463271 应用于断离中枢神经系统准备样品后，显著提高了果蝇 CNS 的放电频率。1 μM VU0463271 使 OR 和 rdl 品系的最大放电率分别增加了约 2.7 倍和 2.5 倍。

在较低浓度 (10-100 nM) 下，VU0463271 大约可降低 CNS 放电频率的 20%。

体内研究

VU0463271 是一种中等到高度清除化合物，在大鼠静脉给药 (1 mg/kg) 后的清除速率 CL 为 57 mL/min/kg。其在稳态下的低分布容积 Vss（0.4 L/kg），加上中等到高的清除率，导致体内相对短的半衰期（9 分钟）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-氯-6-苯基哒嗪 在 caesium carbonate 、 硫脲 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 18.25h， 生成 N-环丙基-N-(4-甲基-2-噻唑基)-2-[((6-苯基-3-哒嗪基)硫代]乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  Further optimization of the K-Cl cotransporter KCC2 antagonist ML077: Development of a highly selective and more potent in vitro probe

  摘要：

  Further chemical optimization of the MLSCN/MLPCN probe ML077 (KCC2 IC50 = 537 nM) proved to be challenging as the effort was characterized by steep SAR. However, a multi-dimensional iterative parallel synthesis approach proved productive. Herein we report the discovery and SAR of an improved novel antagonist (VU0463271) of the neuronal-specific potassium-chloride cotransporter 2 (KCC2), with an IC50 of 61 nM and > 100-fold selectivity versus the closely related Na-K-2Cl cotransporter 1 (NKCC1) and no activity in a larger panel of GPCRs, ion channels and transporters. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.05.126

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
  申请人：Teleos Therapeutics, LLC

  公开号：US20180161310A1

  公开（公告）日：2018-06-14

  Compounds that inhibit synaptic hyperexcitability, pharmaceutical compositions of these compounds, and methods of using the compounds and pharmaceutical compositions thereof to treat diseases and/or disorders such as epilepsy, neuropathic pain, spinal cord injury spasticity, morphine-induced hyperalgesia, schizophrenia, and autism spectrum disorders are disclosed. In some embodiments, the compounds have the general structure of Formula 1 or Formula 2: