1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one adipate | 2762240-36-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one adipate
• 英文别名: Divarasib adipate；1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]quinazolin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl]prop-2-en-1-one;hexanedioic acid
• CAS: 2762240-36-6
• 化学式: C₆H₁₀O₄*C₂₉H₃₂ClF₄N₇O₂
• 分子量: 768.208
• InChiKey: KUWNSHZGOCXVAI-QJHJCNPRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.81
• 重原子数：
  53
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.49
• 拓扑面积：
  175
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  16

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-甲基-L-脯氨醇 在 N-甲基吗啉 、 甲烷磺酸 、 水 、 三甲基乙酰氯 、 sodium tert-pentoxide 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲苯 、 乙腈 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one adipate
  参考文献：
  名称：

  KRAS G12C共价抑制剂GDC-6036的二代阻转选择性合成

  摘要：

  在 0.5 mol % [Pd(cin)Cl] 2和 1 mol % ( R , R )-催化下，氨基吡啶5和喹唑啉6b的高度阻转选择性 Negishi 偶联实现了GDC-6036 ( 1 )的无色谱不对称合成手锌矿提供了关键的中间体( R a )- 3。( R a )- 3与 ( S )- N -甲基脯氨醇 ( 4 ) 的烷氧基化和全局脱保护生成倒数第二个杂二芳基中间体2. 通过逐步酰化/砜消除和最终己二酸盐形成和结晶的受控丙烯酰胺装置提供高纯度 GDC-6036 ( 1 )。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.3c00961

文献信息

• Atroposelective Negishi Coupling Optimization Guided by Multivariate Linear Regression Analysis: Asymmetric Synthesis of KRAS G12C Covalent Inhibitor GDC-6036
  作者：Jie Xu、Samantha Grosslight、Kyle A. Mack、Sierra C. Nguyen、Kyle Clagg、Ngiap-Kie Lim、Jacob C. Timmerman、Jeff Shen、Nicholas A. White、Lauren E. Sirois、Chong Han、Haiming Zhang、Matthew S. Sigman、Francis Gosselin

  DOI：10.1021/jacs.2c09917

  日期：2022.11.16

  An efficient asymmetric synthesis of a potent KRAS G12C covalent inhibitor, GDC-6036 (1), is reported. The synthesis features a highly atroposelective Negishi coupling to construct the key C–C bond between two highly functionalized pyridine and quinazoline moieties by employing a Pd/Walphos catalytic system. Statistical modeling by comparing computational descriptors of a range of Walphos chiral bisphosphine

  据报道，一种有效的不对称合成有效的 KRAS G12C 共价抑制剂 GDC-6036 ( 1 )。该合成具有高度阻转选择性的 Negishi 偶联，通过采用 Pd/Walphos 催化系统在两个高度功能化的吡啶和喹唑啉部分之间构建关键的 C-C 键。通过将一系列 Walphos 手性双膦配体的计算描述符与实验结果的训练集进行比较，统计建模被用于告知最佳配体W057-2的选择，它提供了所需的 Negishi 偶联产物( R a )-3在优秀的选择性。随后的烷氧基化、全局脱保护和丙烯酰胺形成的套叠反应序列，然后是最终的己二酸盐形成，以 40% 的起始原料吡啶5和喹唑啉6的总收率提供 GDC-6036 ( 1 ) 。
• [EN] PROCESS FOR SYNTHESIS OF QUINAZOLINE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE DE COMPOSÉS DE QUINAZOLINE
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2023150653A1

  公开（公告）日：2023-08-10

  Provided herein are methods to synthesize compounds useful in the treatment of cancer where such compounds comprise a quinazolinyl core moiety and at least one stereoisomeric or atropisomeric moiety.

  本文提供了合成用于治疗癌症的化合物的方法，这些化合物包含一个喹唑啉基核心分子和至少一个立体异构体或异构体分子。