isopropyl ((S)-(((2R,3S,5R)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: isopropyl ((S)-(((2R,3S,5R)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate
• 英文别名: propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3S,5R)-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• 化学式: C₂₁H₂₇FN₃O₉P
• 分子量: 515.432
• InChiKey: LIKFEAQTFGMWCB-OTDDTASUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  isopropyl ((S)-(((2R,3S,5R)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (2R,3S,5R)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-((((S)-(((S)-1-isopropoxy-1-oxopropan-2-yl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)tetrahydrofuran-3-yl L-alaninate
  参考文献：
  名称：

  用于治疗肝癌的新型 5-氟-2′-脱氧尿苷前药 ProTide

  摘要：

  ProTide前药技术已成为开发抗病毒和抗肿瘤药物的一种有前景的方法，但在肝癌治疗方面的应用较少。在此，合成了一系列不同的 5-氟-2'-脱氧尿苷 (FdUR) 3'-酯 ProTide 前药，并评估了它们的抗肝癌活性。最有效的前药11b针对 HepG2达到了亚微摩尔活性 (IC 50  = 0.42 ± 0.13 μM)，与 5-FU 相比分别提高了 100 倍和 200 倍以上。11b还表现出对正常肝细胞L-02的良好选择性(IC 50  > 100 μM)。体外代谢稳定性研究表明11b在血浆中稳定，并且可以在肝脏中快速激活，这支持11b是肝脏靶向的。重要的是，为了更准确地评估11b的抗HCC活性，建立了肝脏原位模型，11b在体内剂量为60 mg/kg/2d时显着抑制肿瘤生长（TGI = 75.5%），且没有明显毒性。总的来说，这些有希望的结果表明11b可以作为 5-FU 核苷的安全有效的前药用于肝癌治疗。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115763
• 作为产物：
  描述：

  isopropyl ((S)-(((2R,3S,5R)-3-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 isopropyl ((S)-(((2R,3S,5R)-5-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate
  参考文献：
  名称：

  用于治疗肝癌的新型 5-氟-2′-脱氧尿苷前药 ProTide

  摘要：

  ProTide前药技术已成为开发抗病毒和抗肿瘤药物的一种有前景的方法，但在肝癌治疗方面的应用较少。在此，合成了一系列不同的 5-氟-2'-脱氧尿苷 (FdUR) 3'-酯 ProTide 前药，并评估了它们的抗肝癌活性。最有效的前药11b针对 HepG2达到了亚微摩尔活性 (IC 50  = 0.42 ± 0.13 μM)，与 5-FU 相比分别提高了 100 倍和 200 倍以上。11b还表现出对正常肝细胞L-02的良好选择性(IC 50  > 100 μM)。体外代谢稳定性研究表明11b在血浆中稳定，并且可以在肝脏中快速激活，这支持11b是肝脏靶向的。重要的是，为了更准确地评估11b的抗HCC活性，建立了肝脏原位模型，11b在体内剂量为60 mg/kg/2d时显着抑制肿瘤生长（TGI = 75.5%），且没有明显毒性。总的来说，这些有希望的结果表明11b可以作为 5-FU 核苷的安全有效的前药用于肝癌治疗。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115763

文献信息

• NUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATES AND PHOSPHORAMIDITES
  申请人：Patel Hasmukh B.

  公开号：US20160137685A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  The invention provides phosphoramidate prodrugs for targeting and treating liver disease, including liver cancer, hepatocellular carcinoma, and hepatitis.
• [EN] NUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATES AND PHOSPHORAMIDITES<br/>[FR] NUCLÉOSIDE PHOSPHORAMIDATES ET PHOSPHORAMIDITES
  申请人：PATEL HASMUKH B

  公开号：WO2015013352A2

  公开（公告）日：2015-01-29

  The invention provides phosphoramidate prodrugs for targeting and treating liver disease, including liver cancer, hepatocellular carcinoma, and hepatitis.
• Novel ProTide prodrugs of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for the treatment of liver cancer
  作者：Leilei Jiang、Ting Pan、Qin Lv、Wenmin Yuan、Xiaochun Liu、Xianjun Qu、Dongdong Luo、Shengbiao Wan、Shuxiang Cui

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115763

  日期：2023.11

  accurately evaluate the anti-HCC activity of 11b, the liver orthotopic model was built and 11b significantly suppressed tumor growth (TGI = 75.5%) at a dose of 60 mg/kg/2d in vivo without obvious toxicity. Overall, these promising results indicated that 11b could serve as a safe and effective prodrug of 5-FU nucleoside for liver cancer therapy.

  ProTide前药技术已成为开发抗病毒和抗肿瘤药物的一种有前景的方法，但在肝癌治疗方面的应用较少。在此，合成了一系列不同的 5-氟-2'-脱氧尿苷 (FdUR) 3'-酯 ProTide 前药，并评估了它们的抗肝癌活性。最有效的前药11b针对 HepG2达到了亚微摩尔活性 (IC 50  = 0.42 ± 0.13 μM)，与 5-FU 相比分别提高了 100 倍和 200 倍以上。11b还表现出对正常肝细胞L-02的良好选择性(IC 50  > 100 μM)。体外代谢稳定性研究表明11b在血浆中稳定，并且可以在肝脏中快速激活，这支持11b是肝脏靶向的。重要的是，为了更准确地评估11b的抗HCC活性，建立了肝脏原位模型，11b在体内剂量为60 mg/kg/2d时显着抑制肿瘤生长（TGI = 75.5%），且没有明显毒性。总的来说，这些有希望的结果表明11b可以作为 5-FU 核苷的安全有效的前药用于肝癌治疗。