6-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基-3-吡啶甲酰胺 | 1357158-81-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 6-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基-3-吡啶甲酰胺
• 英文名称: AKT-I
• 英文别名: AKT-IN-1；6-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenylnicotinamide；6-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylpyridine-3-carboxamide
• CAS: 1357158-81-6
• 化学式: C₂₂H₂₁N₃O
• 分子量: 343.428
• InChiKey: GIRZDHCBMNHMEH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  496.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.210±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：25 mg/mL（72.80 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  82
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

AKT-IN-1 是一种变构 AKT 抑制剂，IC50 值为 1.042 μM。

靶点

• IC50: 1.042 μM (AKT)

体外研究

AKT-IN-1 能有效抑制细胞中 AKT 的磷酸化，分别在 Thr308 和 Ser473 上的 IC50 值分别为 0.422 μM 和 0.322 μM。该化合物还能抑制核糖体蛋白 S6 的磷酸化，这是 PI3K-AKT 途径的下游效应子。AKT-IN-1 还能有效抑制 PRAS40 的磷酸化。

体内研究

AKT-IN-1 (Compound 26) 在体内的效果通过测量其在 BT474c 前列腺癌异种移植模型中的药动学活性来表征。急性剂量为 100 和 200 mg/kg 后，该化合物能有效抑制其下游底物 GSK3β 的磷酸化以及 AKT (Ser473) 的磷酸化，且其效力与其药代动力学特征一致。通过测量对肿瘤细胞异种移植物生长的影响进一步表征了 AKT-IN-1 的体内活性。连续每日口服给药 100 和 200 mg/kg 的 AKT-IN-1 对裸鼠中 BT474c 前列腺癌异种移植模型的肿瘤生长表现出剂量依赖性的抑制作用，其中在 200 mg/kg 每日剂量下，该化合物引起了显著的肿瘤生长抑制。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5,6-二氯烟腈 在 2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯 、 盐酸 、 potassium dihydrogenphosphate 、 dichloro[1,1'-bis(di-t-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.5h， 生成 6-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基-3-吡啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Diverse Heterocyclic Scaffolds as Allosteric Inhibitors of AKT

  摘要：

  Wide-ranging exploration of potential replacements for a quinoline-based inhibitor of activation of AKT kinase led to number of alternative, novel scaffolds with potentially improved potency and physicochemical properties. Examples showed predictable DMPK properties, and one such compound demonstrated pharmacodynamic knockdown of phosphorylation of AKT and downstream biomarkers in vivo and inhibition of tumor growth in a breast cancer xenograft model.

  DOI：

  10.1021/jm201394e

文献信息

• Diverse Heterocyclic Scaffolds as Allosteric Inhibitors of AKT
  作者：Jason G. Kettle、Simon Brown、Claire Crafter、Barry R. Davies、Phillippa Dudley、Gary Fairley、Paul Faulder、Shaun Fillery、Hannah Greenwood、Janet Hawkins、Michael James、Keith Johnson、Clare D. Lane、Martin Pass、Jennifer H. Pink、Helen Plant、Sabina C. Cosulich

  DOI：10.1021/jm201394e

  日期：2012.2.9

  Wide-ranging exploration of potential replacements for a quinoline-based inhibitor of activation of AKT kinase led to number of alternative, novel scaffolds with potentially improved potency and physicochemical properties. Examples showed predictable DMPK properties, and one such compound demonstrated pharmacodynamic knockdown of phosphorylation of AKT and downstream biomarkers in vivo and inhibition of tumor growth in a breast cancer xenograft model.