(E)-methyl 2-((2S,3S,7aS,12aR,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-decahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate | 1158901-38-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 柯楠因类生物碱
• 英文名称: (E)-methyl 2-((2S,3S,7aS,12aR,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-decahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate
• 英文别名: methyl (E)-2-[(2S,3S,7aS,12aR,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,6,7,12,12a,12b-octahydro-1H-indolo[2,3-a]quinolizin-2-yl]-3-methoxyprop-2-enoate
• CAS: 1158901-38-2
• 化学式: C₂₃H₃₂N₂O₅
• 分子量: 416.517
• InChiKey: QXFXDJATKPXTFF-LIMHOZKTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  80.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  7-羟基帽柱碱 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以70%的产率得到(E)-methyl 2-((2S,3S,7aS,12aR,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-decahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate
  参考文献：
  名称：

  Orally Active Opioid μ/δ Dual Agonist MGM-16, a Derivative of the Indole Alkaloid Mitragynine, Exhibits Potent Antiallodynic Effect on Neuropathic Pain in Mice

  摘要：

  ( E )-Methyl 2-((2 S ,3 S ,7 aS ,12b S )-3-ethyl-7 a -hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7 a ,12 b -octahydroindolo[2,3- a ]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate (7-hydroxymitragynine)、是一种吲哚生物碱，在结构上与吗啡不同。7-Hydroxymitragynine 可通过 μ -opioid 受体对小鼠急性疼痛产生强效抗痛作用。在这项研究中，我们从 7-hydroxymitragynine 中开发出了μ - 和 δ - 阿片受体双效激动剂 MGM-15 和 MGM-16，用于治疗急性和慢性疼痛。在体外和体内试验中，MGM-16 的效力高于 7-hydroxymitragynine 和 MGM-15。MGM-16 对 μ - 和 δ - 阿片受体具有很高的亲和力，K i 值分别为 2.1 和 7.0 nM。在鸟苷 5′- O -（3-[35S]硫代磷酸）结合试验和电诱导豚鼠回肠和小鼠输精管收缩的功能测试中，MGM-16 显示出 μ - 和 δ - 阿片受体的完全激动作用。在小鼠急性疼痛模型中，全身给药 MGM-16 可产生抗痛觉效应；在慢性疼痛模型中，MGM-16 可产生抗神经痛效应。在小鼠尾叩试验中，MGM-16 的抗痛觉作用比吗啡强约 240 倍；在部分坐骨神经结扎的小鼠中，MGM-16 的抗痛觉作用比加巴喷丁强约 100 倍，尤其是在口服给药的情况下。在尾叩试验中，MGM-16 的抗痛觉作用分别被 μ 选择性拮抗剂 β -funaltrexamine hydrochloride ( β -FNA) 和 δ 选择性拮抗剂 naltrindole 完全和部分阻断。在神经病理性疼痛模型中，MGM-16 的镇痛作用被 β -FNA 和纳吲哚完全阻断。这些研究结果表明，MGM-16 可成为一类具有潜在治疗作用的化合物，用于治疗神经病理性疼痛。

  DOI：

  10.1124/jpet.113.208108

文献信息

• Indole Alkaloid Derivatives Having Opioid Receptor Agonistic Effect, and Therapeutic Compositions and Methods Relating to Same
  申请人：Takayama Hiromitsu

  公开号：US20090221623A1

  公开（公告）日：2009-09-03

  Indole alkaloid derivatives having an opioid receptor agonistic effect, their synthesis, and therapeutic compositions containing these derivatives, and methods of treating conditions with these compounds and therapeutic compositions, are provided.

  吲哚生物碱衍生物具有阿片受体激动作用，提供了它们的合成方法、含有这些衍生物的治疗组合物，以及使用这些化合物和治疗组合物治疗疾病的方法。
• Orally Active Opioid <i>μ</i>/<i>δ</i> Dual Agonist MGM-16, a Derivative of the Indole Alkaloid Mitragynine, Exhibits Potent Antiallodynic Effect on Neuropathic Pain in Mice
  作者：Kenjiro Matsumoto、Minoru Narita、Naotaka Muramatsu、Terumi Nakayama、Kaori Misawa、Mariko Kitajima、Kimihito Tashima、Lakshmi A. Devi、Tsutomu Suzuki、Hiromitsu Takayama、Syunji Horie

  DOI：10.1124/jpet.113.208108

  日期：2014.3

  ( E )-Methyl 2-((2 S ,3 S ,7 aS ,12b S )-3-ethyl-7 a -hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7 a ,12 b -octahydroindolo[2,3- a ]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate (7-hydroxymitragynine), a main active constituent of the traditional herbal medicine Mitragyna speciosa , is an indole alkaloid that is structurally different from morphine. 7-Hydroxymitragynine induces a potent antinociceptive effect on mouse acute pain through μ -opioid receptors. In this study, we developed dual-acting μ - and δ -opioid agonists MGM-15 and MGM-16 from 7-hydroxymitragynine for the treatment of acute and chronic pain. MGM-16 showed a higher potency than that of 7-hydroxymitragynine and MGM-15 in in vitro and in vivo assays. MGM-16 exhibited a high affinity for μ - and δ -opioid receptors, with K i values of 2.1 and 7.0 nM, respectively. MGM-16 showed μ - and δ -opioid full agonistic effects in a guanosine 5′- O -(3-[35S]thiotriphosphate) binding assay and in a functional test using electrically elicited guinea pig ileum and mouse vas deferens contractions. Systemic administration of MGM-16 produced antinociceptive effects in a mouse acute pain model and antiallodynic effects in a chronic pain model. The antinociceptive effect of MGM-16 was approximately 240 times more potent than that of morphine in a mouse tail-flick test, and its antiallodynic effect was approximately 100 times more potent than that of gabapentin in partial sciatic nerve-ligated mice, especially with oral administration. The antinociceptive effect of MGM-16 was completely and partially blocked by the μ -selective antagonist β -funaltrexamine hydrochloride ( β -FNA) and by the δ -selective antagonist naltrindole, respectively, in a tail-flick test. The antiallodynic effect of MGM-16 was completely blocked by β -FNA and naltrindole in a neuropathic pain model. These findings suggest that MGM-16 could become a class of a compound with potential therapeutic utility for treating neuropathic pain.

  ( E )-Methyl 2-((2 S ,3 S ,7 aS ,12b S )-3-ethyl-7 a -hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7 a ,12 b -octahydroindolo[2,3- a ]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate (7-hydroxymitragynine)、是一种吲哚生物碱，在结构上与吗啡不同。7-Hydroxymitragynine 可通过 μ -opioid 受体对小鼠急性疼痛产生强效抗痛作用。在这项研究中，我们从 7-hydroxymitragynine 中开发出了μ - 和 δ - 阿片受体双效激动剂 MGM-15 和 MGM-16，用于治疗急性和慢性疼痛。在体外和体内试验中，MGM-16 的效力高于 7-hydroxymitragynine 和 MGM-15。MGM-16 对 μ - 和 δ - 阿片受体具有很高的亲和力，K i 值分别为 2.1 和 7.0 nM。在鸟苷 5′- O -（3-[35S]硫代磷酸）结合试验和电诱导豚鼠回肠和小鼠输精管收缩的功能测试中，MGM-16 显示出 μ - 和 δ - 阿片受体的完全激动作用。在小鼠急性疼痛模型中，全身给药 MGM-16 可产生抗痛觉效应；在慢性疼痛模型中，MGM-16 可产生抗神经痛效应。在小鼠尾叩试验中，MGM-16 的抗痛觉作用比吗啡强约 240 倍；在部分坐骨神经结扎的小鼠中，MGM-16 的抗痛觉作用比加巴喷丁强约 100 倍，尤其是在口服给药的情况下。在尾叩试验中，MGM-16 的抗痛觉作用分别被 μ 选择性拮抗剂 β -funaltrexamine hydrochloride ( β -FNA) 和 δ 选择性拮抗剂 naltrindole 完全和部分阻断。在神经病理性疼痛模型中，MGM-16 的镇痛作用被 β -FNA 和纳吲哚完全阻断。这些研究结果表明，MGM-16 可成为一类具有潜在治疗作用的化合物，用于治疗神经病理性疼痛。