3-(p-tolyloxy)-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile | 1158183-49-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(p-tolyloxy)-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile
• 英文别名: 3-(4-methylphenoxy)-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile；3-(4-methylphenoxy)-8-oxoacenaphthyleno[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile
• CAS: 1158183-49-3
• 化学式: C₂₂H₁₂N₂O₂
• 分子量: 336.349
• InChiKey: FARGPDWBASZQBS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  62.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-(二氰基亚甲基)-2-氧代苊 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 3-(p-tolyloxy)-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  ACENAPHTHO HETEROCYCLE COMPOUNDS, CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPOUNDS AND COMPLEXES, AND USES IN THE MANUFACTURES OF BH3 PROTEIN ANALOGUE, BCL-2 FAMILY PROTEIN INHIBITORS THEREOF

  摘要：

  本发明涉及乙酰基环戊异维生素类化合物、环糊精包合物及其复合物，以及它们在制造BH3类似物、Bcl-2家族蛋白抑制剂中的应用。乙酰基环戊异维生素类化合物是通过在8-氧代-8H-乙酰基环戊[1,2-b]吡咯-9-碳腈的3、4和6位引入氧、硫、羰基、酯或酰基，或进一步用羧基、酯或酰胺取代9-氰基而得到的。这些化合物可以模拟BH3-only蛋白，在体外或细胞内与Bcl-2、Bel-XL和Mcl-1蛋白竞争性结合和拮抗，诱导细胞凋亡。环糊精包合物和复合物可以提高效果。因此，它们都可以用于抗癌化合物的制造。

  公开号：

  US20110251188A1

文献信息

• 3-Thiomorpholin-8-oxo-8<i>H</i>-acenaphtho[1,2-<i>b</i>]pyrrole-9-carbonitrile (S1) Based Molecules as Potent, Dual Inhibitors of B-Cell Lymphoma 2 (Bcl-2) and Myeloid Cell Leukemia Sequence 1 (Mcl-1): Structure-Based Design and Structure−Activity Relationship Studies
  作者：Zhichao Zhang、Guiye Wu、Feibo Xie、Ting Song、Xilong Chang

  DOI：10.1021/jm101181u

  日期：2011.2.24

  discovery of a dual inhibitor of Bcl-2 and Mcl-1, 3-thiomorpholin-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile (3, S1). Here we report a structure-guided design in combination with structure−activity relationship studies to exploit the difference in the p2 binding pocket of Bcl-2 and Mcl-1, from which a novel dual inhibitor 3-(4-aminophenylthio)-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile (6h) was

  我们最近描述了Bcl-2和Mcl-1的双重抑制剂3- thiomorpholin -8-oxo-8 H -ac [1,2 - b ]吡咯-9-腈（3，S1）的发现。在这里，我们报告结构指导的设计与结构活性关系研究相结合，以利用Bcl-2和Mcl-1在p2结合口袋中的差异，从而从中获得新型的双重抑制剂3-（4-氨基苯硫基）-8-获得了oxo-8 H -ac [1,2 - b ]吡咯-9-腈（6h），显示出对Mcl-1（5 nM）的IC 50值显着提高，Mcl-1 / Bak破坏潜力更大，并且因此，细胞毒性比3增加了10倍。
• Probing the difference between BH3 groove of Mcl-1 and Bcl-2 protein: Implications for dual inhibitors design
  作者：Zhichao Zhang、Hongna Yang、Guiye Wu、Zhiqiang Li、Ting Song、Xiang qian Li

  DOI：10.1016/j.ejmech.2011.05.062

  日期：2011.9

  Based on our previous discovery of a dual inhibitor of Mcl-1 and Bcl-2, 3-thiomorpholin-8-oxo-8H-acenaphtho[1,2-b]pyrrole-9-carbonitrile (1, S1), and guided by structure insight of 1 complex with Mcl-1 and Bcl-2, we exploited the spatial orientation of BH3 groove of the two proteins by a series of analogues of 1. These analogues contain substitutes with various steric hindrance designed to explore

  基于我们先前发现的Mcl-1和Bcl-2双重抑制剂，3- thiomorpholin -8-oxo-8 H -ac [1,2 - b ]吡咯-9-腈（1，S1）和通过对具有Mcl-1和Bcl-2的1个复合物的结构了解，我们通过一系列1的类似物利用了这两种蛋白质的BH3沟的空间方向。这些类似物包含具有各种空间位阻的替代物，旨在探索其宽度和长度。 p2口袋的 结构-活性关系（SARs）研究以及对接研究和基于细胞的测定法证明，Mcl-1的p2口袋比Bcl-2的p2口袋相对更宽和更短。新型双重抑制剂6 基于这些新发现，获得了具有对Mcl-1和Bcl-2的纳米蛋白亲和力，以及针对多种癌细胞的纳米蛋白细胞毒性活性的新的发现。