N-amidino-4-(2-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: N-amidino-4-(2-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-carboxamide
• 英文别名: N-carbamimidoyl-3-oxo-4-propan-2-yl-1,4-benzoxazine-7-carboxamide
• 化学式: C₁₃H₁₆N₄O₃
• 分子量: 276.295
• InChiKey: BPDHPDSPDMIEPE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯 在 甲醇 、 sodium methylate 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 N-amidino-4-(2-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Design, Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationship Study of N-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-7-carbonyl)guanidine Derivatives as Potent Na/H Exchange Inhibitors.

  摘要：

  抑制 Na/H 交换机是治疗缺血再灌注损伤的一种很有前景的方法，但目前还没有临床药物。最近，我们确定了 Na/H 交换子强效抑制剂的结构要求。在本研究中，我们根据之前的信息设计出了 N-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍 3a 作为一种具有良好水溶性的强效抑制剂的新先导化合物。在结构优化过程中，我们注意将疏水性（clogP）保持在约 1.5-2.0 的范围内，这被认为是具有良好生物利用度的最佳值。合成了 3a 的各种衍生物，并对其进行了定量结构-活性关系（QSAR）研究。QSAR 结果表明，2H-苯并[1, 4]恶嗪环上 2 位和 4 位取代基的长度与活性呈抛物线关系。最有效的化合物是(R)和/或(S)-N-(2-乙基-4-异丙基（或乙基）-3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍类 3q-t，IC50 值为 0.036-0.073 μM。盐酸盐和甲磺酸盐的水溶性为 3-5 毫克/毫升，足以用于治疗。

  DOI：

  10.1248/cpb.45.1975

文献信息

• 1, 4-benzoxazine derivative and pharmaceutical compositions containing
  申请人：Kanebo, Ltd.

  公开号：US05597820A1

  公开（公告）日：1997-01-28

  A 1,4-benzoxazine derivative of the following formula (I): ##STR1## or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The compound of the present invention is useful as a medicament for preventing or treating disorders induced by intracellular acidosis during myocardial ischemia, such as cardiac dysfunction, myocardial necrosis, arrhythmia, reperfusion injury, and the like, which are observed in ischemic heart diseases (e.g. myocardial infarction, angina pectoris, etc.).

  公开了以下式(I)的1,4-苯并噁嗪衍生物：##STR1##或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用作预防或治疗由心肌缺血引起的细胞内酸中毒引起的疾病，如心脏功能障碍、心肌坏死、心律失常、再灌注损伤等，在缺血性心脏病（如心肌梗死、心绞痛等）中观察到这些症状。
• 1,4-Benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
  申请人：KANEBO LTD.

  公开号：EP0719766A1

  公开（公告）日：1996-07-03

  A 1,4-benzoxazine derivative of the following formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed. The compound of the present invention is useful as a medicament for preventing or treating disorders induced by intracellular acidosis during myocardial ischemia, such as cardiac dysfunction, myocardial necrosis, arrhythmia, reperfusion injury, and the like, which are observed in ischemic heart diseases (e.g. myocardial infarction, angina pectoris, etc.).

  下式(I)的 1,4-苯并恶嗪衍生物： 或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可作为一种药物，用于预防或治疗心肌缺血时细胞内酸中毒诱发的疾病，如心功能不全、心肌坏死、心律失常、再灌注损伤等，这些疾病在缺血性心脏病（如心肌梗塞、心绞痛等）中均可观察到。
• US5597820A
  申请人：——

  公开号：US5597820A

  公开（公告）日：1997-01-28
• Design, Synthesis and Quantitative Structure-Activity Relationship Study of N-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo(1,4)oxazine-7-carbonyl)guanidine Derivatives as Potent Na/H Exchange Inhibitors.
  作者：Takeshi YAMAMOTO、Manabu HORI、Ikuo WATANABE、Hisayoshi TSUTSUI、Kengo HARADA、Shoji IKEDA、Joji MARUO、Tominori MORITA、Hiroshi OHTAKE

  DOI：10.1248/cpb.45.1975

  日期：——

  Inhibitiion of the Na/H exchanger is promising approach for treating ischemia-reperfusion injury, but no clinical agent is yet available. Recently, we established the structural requirements for potent inhibitors of the Na/H exchanger. In the present work, we designed N-(3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-7-carbonyl)guanidine 3a as a new lead compound for potent inhibitors with good water-solubility, based on the previous information. During the structural optimization, care was taken to keep the hydrophobicity (clogP) in the range of about 1.5-2.0, which is considered optimum for good bioavailability. Various derivatives of 3a were synthesized and the quantitative structure-activity relationship (QSAR) was studied. The QSAR result indicated that the lengths of the substituents at the 2- and the 4-positions of the 2H-benzo[1, 4]oxazine ring are parabolically related to activity. The most potent compounds were (R) and/or (S)-N-(2-ethyl-4-isopropyl(or ethyl)-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[1, 4]oxazine-7-carbonyl)guanidines 3q-t with IC50 values of 0.036-0.073 μM. The water-solubility of the hydrochlorides and methanesulfonates is 3-5 mg/ml, which is sufficient for therapeutic use.

  抑制 Na/H 交换机是治疗缺血再灌注损伤的一种很有前景的方法，但目前还没有临床药物。最近，我们确定了 Na/H 交换子强效抑制剂的结构要求。在本研究中，我们根据之前的信息设计出了 N-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍 3a 作为一种具有良好水溶性的强效抑制剂的新先导化合物。在结构优化过程中，我们注意将疏水性（clogP）保持在约 1.5-2.0 的范围内，这被认为是具有良好生物利用度的最佳值。合成了 3a 的各种衍生物，并对其进行了定量结构-活性关系（QSAR）研究。QSAR 结果表明，2H-苯并[1, 4]恶嗪环上 2 位和 4 位取代基的长度与活性呈抛物线关系。最有效的化合物是(R)和/或(S)-N-(2-乙基-4-异丙基（或乙基）-3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1, 4]恶嗪-7-甲酰基)胍类 3q-t，IC50 值为 0.036-0.073 μM。盐酸盐和甲磺酸盐的水溶性为 3-5 毫克/毫升，足以用于治疗。