吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰酰氯 | 937602-40-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 中文名称: 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰酰氯
• 英文名称: pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonyl chloride
• CAS: 937602-40-9
• 化学式: C₇H₄ClN₃O
• mdl: MFCD03421568
• 分子量: 181.581
• InChiKey: HNOBXHOOORODQT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  47.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰酰氯 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 23.25h， 生成 N-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Potent and Selective Amidopyrazole Inhibitors of IRAK4 That Are Efficacious in a Rodent Model of Inflammation

  摘要：

  IRAK4 is a critical upstream kinase in the IL-1R/TLR signaling pathway. Inhibition of IRAK4 is hypothesized to be beneficial in the treatment of autoimmune related disorders. A screening campaign identified a pyrazole class of IRAK4 inhibitors that were determined by X-ray crystallography to exhibit an unusual binding mode. SAR efforts focused on the identification of a potent and selective inhibitor with good aqueous solubility and rodent pharmacokinetics. Pyrazole C-3 piperidines were well tolerated, with N-sulfonyl analogues generally having good rodent oral exposure but poor solubility. N-Alkyl piperidines exhibited excellent solubility and reduced exposure. Pyrazoles possessing NI pyridine and fluorophenyl substituents were among the most active. Piperazine 32 was a potent enzyme inhibitor with good cellular activity. Compound 32 reduced the in vivo production of proinflammatory cytokines and was orally efficacious in a mouse antibody induced arthritis disease model of inflammation.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00106
• 作为产物：
  描述：

  吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 以93 %的产率得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰酰氯
  参考文献：
  名称：

  开发用于合成 Janus 激酶抑制剂 GDC-9918 的稳健 pd 催化 C-S 偶联

  摘要：

  原位形成的 （Xantphos）Pd 氧化加成复合物的开发使功能化芳基溴与 2-巯基乙醇的稳健、可扩展的 C-S 偶联成为可能，最终实现了千克级 Janus 激酶抑制剂 GDC-9918 的合成。发现一种不溶性、催化无活性的 [12]metallacrown-6 钯（II） 复合物，[Pd6（μ 2-SCH2CH2OH）12]]，在 2-巯基乙醇和 Pd 催化剂存在下，在大多数反应条件下迅速形成，并且需要高达 12 mol % 的 Pd 才能在我们的生成路线中完全转化。开发了第二代工艺，以最大限度地减少 [12]metallacrown-6 钯 （II） 络合物的形成，并使催化剂负载量降低至 2 mol % Pd。可溶性 Pd 清除剂 PIX 可有效去除 Pd 至 <5 ppm。所得硫醚的催化钨酸钠氧化顺利得到粗 GDC-9918，该粗 GDC-9918 被重结晶为所需的多晶型物，并微粉化

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.4c00268

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 POLYPEPTIDES
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20190151295A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK-4); the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hppel-Lindau, cereblon, ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK-4；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合E3泛素连接酶的Von Hppel-Lindau、cereblon配体的双功能化合物，另一端结合目标蛋白的部分，使得目标蛋白靠近泛素连接酶以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION D'IRAK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020264499A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same. The compounds include an IRAK binding moiety capable of binding to IRAK4 and a degradation inducing moiety (DIM). The DIM could be DTM a ligase binding moiety (LBM) or lysine mimetic. The compounds could be useful as IRAK protein kinase inhibitors and applied to IRAK mediated disorders.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。这些化合物包括能够结合到IRAK4的IRAK结合基团和诱导降解的基团（DIM）。DIM可以是DTM、一个连接酶结合基团（LBM）或赖氨酸类似物。这些化合物可以作为IRAK蛋白激酶抑制剂，并应用于IRAK介导的疾病。
• [EN] SUBSTITUTED AMIDOPYRAZOLE INHIBITORS OF INTERLEUKIN RECEPTOR-ASSOCIATED KINASES (IRAK-4)<br/>[FR] INHIBITEURS AMIDOPYRAZOLE SUBSTITUÉS DE KINASES ASSOCIÉES AUX RÉCEPTEURS DE L'INTERLEUKINE (IRAK -4)
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015006181A1

  公开（公告）日：2015-01-15

  This invention relates to amidopyrazole compounds that are inhibitors of Interieukin receptor-associated kinases, in particular IRAK-4, and are useful in the treatment of cellular proliferative diseases. Speifically (5-methylpyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-5-yl]pyrazolo[1,5- a]pyrimidine-3-carboxamide derivatives are disclosed for use in the method of treating inflammatory disorders such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and cancer.

  这项发明涉及抑制Interieukin受体相关激酶，特别是IRAK-4的amidopyrazole化合物，并且在治疗细胞增殖性疾病方面具有用处。具体来说，揭示了用于治疗炎症性疾病如类风湿性关节炎、炎症性肠病和癌症的[(5-甲基吡啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基]吡唑并[1,5-a]吡嘧啶-3-羧酰胺衍生物的方法。
• [EN] PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS PYRAZOLOPYRIMIDINE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018122212A1

  公开（公告）日：2018-07-05

  Compounds of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of use as Janus kinase inhibitors are described herein.

  化合物的结构式（IA），或其药用可接受的盐，以及作为Janus激酶抑制剂的使用方法在此处描述。
• [EN] PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS PYRAZOLO[1,5A]PYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QUE MODULATEURS DE IRAK4
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018234345A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  Compounds of Formula (I), Formula (II), Formula (III), Formula (IV), Formula (V), Formula (VI), Formula (VII), Formula (VIII), and methods of use as lnterleukin-1 Receptor Associated Kinase (IRAK4) inhibitors are described herein.

  本文描述了化合物的公式(I)、公式(II)、公式(III)、公式(IV)、公式(V)、公式(VI)、公式(VII)、公式(VIII)，以及这些化合物作为白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK4)抑制剂的使用方法。