6,7-dimethoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine | 1197196-55-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 6,7-dimethoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine
• CAS: 1197196-55-6
• 化学式: C₂₂H₃₄N₆O₂
• 分子量: 414.551
• InChiKey: KZOJJUVZAJGNQV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  66
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 2.25h， 生成 6,7-dimethoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  发现G9a样蛋白（GLP）赖氨酸甲基转移酶的有效和选择性抑制剂

  摘要：

  G9a样蛋白（GLP）和G9a是高度同源的蛋白赖氨酸甲基转移酶（PKMT），在其催化域中共有大约80％的序列同一性。GLP和G9a形成异二聚体复合物，并催化组蛋白H3赖氨酸9和非组蛋白底物的单和二甲基化。尽管它们密切相关，但GLP和G9a具有独特的生理和病理生理功能。因此，GLP或G9a选择性小分子抑制剂是剖析其独特生物学功能的有用工具。我们以前曾报道过强效和选择性的G9a / GLP双重抑制剂，包括UNC0638和UNC0642。在这里，我们报告发现了有效和选择性的GLP抑制剂，包括4种（MS0124）和18种（MS012），其对GLP的选择性分别是G9a和其他甲基转移酶的30倍和140倍。具有4或18个复合物的GLP和G9a的共晶体结构显示出几乎相同的结合模式和相互作用，这突出显示了针对两种酶的选择性抑制剂的基于结构设计的挑战。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01645

文献信息

• Histone lysine methyltransferase structure activity relationships that allow for segregation of G9a inhibition and anti-Plasmodium activity
  作者：Sandeep Sundriyal、Patty B. Chen、Alexandra S. Lubin、Gregor A. Lueg、Fengling Li、Andrew J. P. White、Nicholas A. Malmquist、Masoud Vedadi、Artur Scherf、Matthew J. Fuchter

  DOI：10.1039/c7md00052a

  日期：——

  We identify key SAR features which demonstrate that high parasite vs. G9a selectivity can be achieved for the quinazoline inhibitor chemotype.

  我们确定了关键的 SAR 特征，表明对于喹唑啉抑制剂化学类型，可以实现高寄生虫与 G9a 的选择性。
• Protein Lysine Methyltransferase G9a Inhibitors: Design, Synthesis, and Structure Activity Relationships of 2,4-Diamino-7-aminoalkoxy-quinazolines.
  作者：Feng Liu、Xin Chen、Abdellah Allali-Hassani、Amy M. Quinn、Tim J. Wigle、Gregory A. Wasney、Aiping Dong、Guillermo Senisterra、Irene Chau、Alena Siarheyeva、Jacqueline L. Norris、Dmitri B. Kireev、Ajit Jadhav、J. Martin Herold、William P. Janzen、Cheryl H. Arrowsmith、Stephen V. Frye、Peter J. Brown、Anton Simeonov、Masoud Vedadi、Jian Jin

  DOI：10.1021/jm100478y

  日期：2010.8.12

  Protein lysine methyltransferase G9a, which catalyzes methylation of lysine 9 of histone H3 (H3K9) and lysine 373 (K373) of p53, is overexpressed in human cancers. Genetic knockdown of G9a inhibits cancer cell growth, and the dimethylation of p53 K373 results in the inactivation of p53. Initial SAR exploration of the 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazoline template represented by 3a (BIX01294), a selective small molecule inhibitor of G9a and GLP, led to the discovery of 10 (UNC0224) as a potent G9a inhibitor with excellent selectivity. A high resolution X-ray crystal structure of the G9a-10 complex, the first cocrystal structure of G9a with a small molecule inhibitor, was obtained. On the basis of the structural insights revealed by this cocrystal structure, optimization of the 7-dimethylaminopropoxy side chain of 10 resulted in the discovery of 29 (UNC0321) (Morrison K(i) = 63 pM), which is the first G9a inhibitor with picomolar potency and the most potent G9a inhibitor to date.
• Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Lysine Methyltransferase G9a
  作者：Feng Liu、Xin Chen、Abdellah Allali-Hassani、Amy M. Quinn、Gregory A. Wasney、Aiping Dong、Dalia Barsyte、Ivona Kozieradzki、Guillermo Senisterra、Irene Chau、Alena Siarheyeva、Dmitri B. Kireev、Ajit Jadhav、J. Martin Herold、Stephen V. Frye、Cheryl H. Arrowsmith、Peter J. Brown、Anton Simeonov、Masoud Vedadi、Jian Jin

  DOI：10.1021/jm901543m

  日期：2009.12.24

  SAR exploration of the 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazoline template led to the discovery of 8 (UNC0224) as it potent and selective G9a inhibitor. A high resolution X-ray crystal structure of the G9a-8 complex, the first cocrystal structure of G9a with a small molecule inhibitor, was obtained. The cocrystal structure validated our binding hypothesis and will enable structure-based design of novel inhibitors. 8 is a useful tool for investigating the biology of G9a and its roles in chromatin remodeling.
• Discovery of Potent and Selective Inhibitors for G9a-Like Protein (GLP) Lysine Methyltransferase
  作者：Yan Xiong、Fengling Li、Nicolas Babault、Aiping Dong、Hong Zeng、Hong Wu、Xin Chen、Cheryl H. Arrowsmith、Peter J. Brown、Jing Liu、Masoud Vedadi、Jian Jin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01645

  日期：2017.3.9

  and G9a are highly homologous protein lysine methyltransferases (PKMTs) sharing approximately 80% sequence identity in their catalytic domains. GLP and G9a form a heterodimer complex and catalyze mono- and dimethylation of histone H3 lysine 9 and nonhistone substrates. Although they are closely related, GLP and G9a possess distinct physiological and pathophysiological functions. Thus, GLP or G9a selective

  G9a样蛋白（GLP）和G9a是高度同源的蛋白赖氨酸甲基转移酶（PKMT），在其催化域中共有大约80％的序列同一性。GLP和G9a形成异二聚体复合物，并催化组蛋白H3赖氨酸9和非组蛋白底物的单和二甲基化。尽管它们密切相关，但GLP和G9a具有独特的生理和病理生理功能。因此，GLP或G9a选择性小分子抑制剂是剖析其独特生物学功能的有用工具。我们以前曾报道过强效和选择性的G9a / GLP双重抑制剂，包括UNC0638和UNC0642。在这里，我们报告发现了有效和选择性的GLP抑制剂，包括4种（MS0124）和18种（MS012），其对GLP的选择性分别是G9a和其他甲基转移酶的30倍和140倍。具有4或18个复合物的GLP和G9a的共晶体结构显示出几乎相同的结合模式和相互作用，这突出显示了针对两种酶的选择性抑制剂的基于结构设计的挑战。