2-chloro-6,7-dimethoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine | 1197196-66-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 2-chloro-6,7-dimethoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine
• CAS: 1197196-66-9
• 化学式: C₁₆H₂₁ClN₄O₂
• 分子量: 336.821
• InChiKey: GQUYPDZEIXUJLM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  456.1±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.280±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  59.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-6,7-dimethoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 N2-(2-aminoethyl)-6,7-dimethoxy-N4-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazoline-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  [EN] HISTONE DEACETYLASE AND HISTONE METHYLTRANSFERASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USE OF THE SAME
  [FR] INHIBITEURS D'HISTONE DÉSACÉTYLASE ET D'HISTONE MÉTHYLTRANSFÉRASE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRODUCTION ET D'UTILISATION

  摘要：

  化合物的化学式（I）是组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白甲基转移酶G9a的双重抑制剂，这两者都是癌症发展中关键的翻译后修饰酶。

  公开号：

  WO2018005799A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-1-甲基哌啶 、 2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-chloro-6,7-dimethoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  发现G9a样蛋白（GLP）赖氨酸甲基转移酶的有效和选择性抑制剂

  摘要：

  G9a样蛋白（GLP）和G9a是高度同源的蛋白赖氨酸甲基转移酶（PKMT），在其催化域中共有大约80％的序列同一性。GLP和G9a形成异二聚体复合物，并催化组蛋白H3赖氨酸9和非组蛋白底物的单和二甲基化。尽管它们密切相关，但GLP和G9a具有独特的生理和病理生理功能。因此，GLP或G9a选择性小分子抑制剂是剖析其独特生物学功能的有用工具。我们以前曾报道过强效和选择性的G9a / GLP双重抑制剂，包括UNC0638和UNC0642。在这里，我们报告发现了有效和选择性的GLP抑制剂，包括4种（MS0124）和18种（MS012），其对GLP的选择性分别是G9a和其他甲基转移酶的30倍和140倍。具有4或18个复合物的GLP和G9a的共晶体结构显示出几乎相同的结合模式和相互作用，这突出显示了针对两种酶的选择性抑制剂的基于结构设计的挑战。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01645

文献信息

• [EN] BROAD SPECTRUM ANTI-CANCER COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À LARGE SPECTRE
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2021076617A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Described herein, inter alia, are compounds for treating cancer and methods of use. This disclosure features chemical entities (e.g., small hairpin RNAs (shRNAs), micro RNA (miRNAs), small interfering RNA (siRNAs), small molecule inhibitors, antisense nucleic acids, peptides, viruses, CRISPR-sgRNAs, or combinations thereof) that inhibit one or more of m6A writers (e.g., methyltransferase like 3 (Mettl3 or MT-A70) or methyltransferase like-14 (Mettl14)), m6Am writers (e.g., phosphorylated CTD interacting factor I (PCIF 1), or Mettl3/14), m6A erasers (e.g., fat-mass and obesity-associated protein (FTO) or ALKB homolog 5 (ALKBH5)), m6Am erasers (e.g., FTO), m6A readers (e.g., YTH domain-containing family proteins (YTHs)), YTF domain family member 1 (YTHDF 1), YTF domain family member 2 (YTHDF 2), YTF domain family member 3 (YTHDF 3), or tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 (PTPN2).

  本文描述了用于治疗癌症的化合物和使用方法。该公开涉及抑制m6A编写酶（例如，甲基转移酶类3（Mettl3或MT-A70）或甲基转移酶类14（Mettl14））、m6Am编写酶（例如，磷酸化CTD相互作用因子I（PCIF 1）或Mettl3/14）、m6A擦除酶（例如，脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）或ALKB同源物5（ALKBH5））、m6Am擦除酶（例如，FTO）、m6A读取器（例如，YTH结构域含家族蛋白（YTHs））、YTF结构域家族成员1（YTHDF 1）、YTF结构域家族成员2（YTHDF 2）、YTF结构域家族成员3（YTHDF 3）或酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型2（PTPN2）等化学实体（例如，小发夹RNA（shRNAs）、微RNA（miRNAs）、小干扰RNA（siRNAs）、小分子抑制剂、反义核酸、肽、病毒、CRISPR-sgRNAs或其组合）。
• [EN] QUINAZOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THERAPY<br/>[FR] COMPOSÉS DE QUINAZOLINE ET LEUR UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
  申请人：IMP INNOVATIONS LTD

  公开号：WO2013140148A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  This invention relates to quinazoline compounds of Formula (I) which are inhibitors of the histone lysine methyltransferase (HKMTase) EZH2, and to uses of such compounds as medicaments, in particular in the treatment of a disease or disorder in which inhibition of EZH2 provides a therapeutic or prophylactic effect.

  本发明涉及式（I）的喹唑啉化合物，其为组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMTase）EZH2的抑制剂，并且涉及使用这些化合物作为药物，特别是在治疗某种疾病或紊乱中，EZH2的抑制提供治疗或预防效果。
• Histone lysine methyltransferase structure activity relationships that allow for segregation of G9a inhibition and anti-Plasmodium activity
  作者：Sandeep Sundriyal、Patty B. Chen、Alexandra S. Lubin、Gregor A. Lueg、Fengling Li、Andrew J. P. White、Nicholas A. Malmquist、Masoud Vedadi、Artur Scherf、Matthew J. Fuchter

  DOI：10.1039/c7md00052a

  日期：——

  We identify key SAR features which demonstrate that high parasite vs. G9a selectivity can be achieved for the quinazoline inhibitor chemotype.

  我们确定了关键的 SAR 特征，表明对于喹唑啉抑制剂化学类型，可以实现高寄生虫与 G9a 的选择性。
• Structure-activity relationship studies of G9a-like protein (GLP) inhibitors
  作者：Yan Xiong、Fengling Li、Nicolas Babault、Hong Wu、Aiping Dong、Hong Zeng、Xin Chen、Cheryl H. Arrowsmith、Peter J. Brown、Jing Liu、Masoud Vedadi、Jian Jin

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.06.021

  日期：2017.8

  selective inhibitors for either enzyme. Recently, we reported two quinazoline compounds, MS0124 and MS012, as GLP selective inhibitors. To further investigate the structure–activity relationships (SAR) of the quinazoline scaffold, we designed and synthesized a range of analogs bearing different 2-amino substitutions and evaluated their inhibition potencies against both GLP and G9a. These studies led to

  考虑到蛋白质赖氨酸甲基转移酶G9a样蛋白（GLP）和G9a之间的高度同源性，开发针对这两种酶的有效和选择性抑制剂一直是一项挑战。最近，我们报道了两种喹唑啉化合物MS0124和MS012作为GLP选择性抑制剂。为了进一步研究喹唑啉支架的结构-活性关系（SAR），我们设计和合成了一系列带有不同2-氨基取代基的类似物，并评估了它们对GLP和G9a的抑制能力。这些研究导致鉴定出两种新的GLP选择性抑制剂13（MS3748）和17（MS3745），与G9a相比，GLP的效力分别高59倍和65倍，这已通过等温滴定量热（ITC）得以证实。GLP和G9a与13和17形成复合物的晶体结构提供了对抑制剂与这两种蛋白质相互作用的了解。此外，我们生成了带有喹啉核心而不是喹唑啉核心的GLP选择性抑制剂。
• Quinazoline-based hydroxamic acid derivatives as dual histone methylation and deacetylation inhibitors for potential anticancer agents
  作者：Haoting Zheng、Qiuzi Dai、Zigao Yuan、Tingting Fan、Cunlong Zhang、Zijian Liu、Bizhu Chu、Qinsheng Sun、Yan Chen、Yuyang Jiang

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116524

  日期：2022.1

  targeting HDAC have been validated, as far as we know, there is no molecule targeting GLP and HDAC synchronously. In the present work, we designed and synthesized a series of quinazoline-based hydroxamic acid derivatives as dual GLP and HDAC inhibitors. These hybrid compounds showed potent enzymatic inhibitory activities against GLP and HDAC1/6 with IC50 values in the nanomolar range of less than 190 nM.

  癌症是一种常见的恶性疾病，具有复杂的信号网络，单一的经典靶向药物难以控制癌症治疗。最近，双靶点或多靶点药物已成为癌症治疗的有希望的选择。尽管已经验证了许多靶向 HDAC 的多功能化合物，但据我们所知，还没有同时靶向 GLP 和 HDAC 的分子。在目前的工作中，我们设计并合成了一系列基于喹唑啉的异羟肟酸衍生物作为 GLP 和 HDAC 双重抑制剂。这些杂合化合物显示出对 GLP 和 HDAC1/6 的有效酶抑制活性，其 IC 50值在纳摩尔范围内小于 190 nM。此外，除D3外，我们的大多数化合物都表现出显着的广谱细胞毒活性和D8针对所有测试的癌细胞，IC 50值小于 50 μM。在这些癌细胞中， D1、D6和D7显示出比D2、D4和D5更强的细胞毒活性。特别是，化合物D7对GLP和HDAC1/6均表现出强效抑制活性，IC 50值为1.3、89、13 nM。此外，D7对所有测试的癌细胞表