8-nitro-2-(piperazin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one | 1353184-54-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 8-nitro-2-(piperazin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one
• 英文别名: 8-nitro-2-(piperazin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-1,3-benzothiazin-4-one；8-nitro-2-piperazin-1-yl-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one
• CAS: 1353184-54-9
• 化学式: C₁₃H₁₁F₃N₄O₃S
• 分子量: 360.317
• InChiKey: IPOHTPPEODPYKG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  493.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.73±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-nitro-2-(piperazin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one 在 苯甲醚 、 N,N-二异丙基乙胺 、 fluoro-N,N,N',N'-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate 、 三氟乙酸 、 sodium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 (6R,7R)-3-((4-(8-nitro-4-oxo-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacid
  参考文献：
  名称：

  哌嗪子-1,3-苯并噻嗪-4-酮（pBTZ）与2,7-二甲基咪唑并[1,2 - a ]吡啶-3-羧酸和7-苯基乙酰头孢菌素的共轭物的设计，合成和抗结核活性

  摘要：

  结核病（TB）仍然是世界上威胁最大的疾病之一，迫切需要开发新疗法。在这里，我们描述了pBTZ与咪唑并吡啶和头孢菌素支架之间的缀合物的设计以及随后的合成和研究的原理。总体而言，在微孔板Alamar Blue（MABA）分析中，某些化合物在2–0.2μM范围内显示出显着的抗TB活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.02.076
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 8-nitro-2-(piperazin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)-4H-benzo[e][1,3]thiazin-4-one
  参考文献：
  名称：

  Bioevaluation of quinoline‐4‐carbonyl derivatives of piperazinyl‐benzothiazinones as promising antimycobacterial agents

  摘要：

  AbstractThe quinoline moiety remains a privileged antitubercular (anti‐TB) pharmacophore, whereas 8‐nitrobenzothiazinones are emerging potent antimycobacterial agents with two investigational candidates in the clinical pipeline. Herein, we report the synthesis and bioevaluation of 30 piperazinyl‐benzothiazinone‐based quinoline hybrids as prospective anti‐TB agents. Preliminary evaluation revealed 24/30 compounds exhibiting substantial activity (minimum inhibitory concentration [MIC] = 0.06–1 µg/ml) against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) H37Rv. Cytotoxicity analysis against Vero cells found these to be devoid of any significant toxicity, with the majority displaying a selectivity index of >80. Furthermore, potent nontoxic compounds, when screened against clinical isolates of drug‐resistant Mtb strains, demonstrated equipotent inhibition with MIC values of 0.03–0.25 µg/ml. A time‐kill study identified a lead compound exhibiting concentration‐dependent bactericidal activity, with 10× MIC completely eliminating Mtb bacilli within 7 days. Along with acceptable aqueous solubility and microsomal stability, the optimum active compounds of the series manifested all desirable traits of a promising antimycobacterial candidate.

  DOI：

  10.1002/ardp.202200168

文献信息

• 苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途
  申请人：四川大学

  公开号：CN103508980B

  公开（公告）日：2016-07-06

  本发明属于医药领域，特别涉及苯并噻嗪-4-酮衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一类新的苯并噻嗪酮衍生物，其结构如式I：本发明的苯并噻嗪酮衍生物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有抗结核分枝杆菌活性，为抗结核药物的开发和应用提供了新的选择。
• Structure-Based Drug Design and Characterization of Sulfonyl-Piperazine Benzothiazinone Inhibitors of DprE1 from Mycobacterium tuberculosis
  作者：Jérémie Piton、Anthony Vocat、Andréanne Lupien、Caroline S. Foo、Olga Riabova、Vadim Makarov、Stewart T. Cole

  DOI：10.1128/aac.00681-18

  日期：2018.10

  tuberculosis As part of the MCZ backup program, we exploited structure-guided drug design to produce a new series of sulfone-containing derivatives, 2-sulfonylpiperazin 8-nitro 6-trifluoromethyl 1,3-benzothiazin-4-one, or sPBTZ. These compounds are less active than MCZ but have a better solubility profile, and some derivatives display enhanced stability in microsomal assays. DprE1 was efficiently inhibited by

  Macozinone（MCZ）是一种结核病（TB）候选药物，它专门针对必需的黄素酶DprE1，从而阻止细胞壁前体癸二烯基磷酸阿拉伯糖（DPA）的合成并引起结核分枝杆菌的裂解。作为MCZ备用计划的一部分，我们利用了结构-指导药物设计，以生产一系列新的含砜衍生物，即2-磺酰基哌嗪8-硝基6-三氟甲基1,3-苯并噻嗪-4-酮或sPBTZ。这些化合物的活性不如MCZ，但具有更好的溶解度，某些衍生物在微粒体测定中显示出更高的稳定性。sPBTZ有效抑制了DprE1，并与活性位点的半胱氨酸残基（C3​​87）形成了共价加合物。但是，尽管砜基具有氢键键合潜力，与MCZ相比，在具有化合物11326127的sPBTZ-DprE1配合物的晶体结构中未发现其他键。化合物11626091（最先进的sPBTZ）在慢性结核病的鼠模型中显示出良好的抗结核活性，但效果不如MCZ。尽管如此，仍需对该MCZ备用化合物进行进一步
• Identification of a new series of benzothiazinone derivatives with excellent antitubercular activity and improved pharmacokinetic profiles
  作者：Lu Xiong、Chao Gao、Yao-Jie Shi、Xin Tao、Juan Rong、Kun-Lin Liu、Cui-Ting Peng、Ning-Yu Wang、Qian Lei、Yi-Wen Zhang、Luo-Ting Yu、Yu-Quan Wei

  DOI：10.1039/c8ra00720a

  日期：——

  excellent antitubercular activity and low cytotoxicity. Several of the compounds showed improved microsomal stability and lower plasma protein-binding, opening a new direction for further lead optimization. And we obtained compound 3o, which maintained good anti-tuberculosis activity (MIC = 8 nM) and presented better in vitro ADME/T and in vivo pharmacokinetic profiles than reported BTZ compound PBTZ169

  硝基苯并噻嗪酮 (BTZ) 是一种很有前途的支架，通过抑制十异戊二烯基磷酰基-β- D-核糖 2′-氧化酶 (DprE1)，具有有效对抗结核分枝杆菌的活性。但不利的耐久性给此类药物的进一步开发带来了挑战。在此，设计并合成了一系列在C-2位带有多种不同取代基的BTZ。筛选了化合物对结核分枝杆菌H37Ra 的抗分枝杆菌活性，并对其代谢稳定性、血浆蛋白结合能力和体内药代动力学进行了分析。总的来说，这些含有N-哌嗪、 N-哌啶或N-哌啶酮部分的新型BTZ具有优异的抗结核活性和较低的细胞毒性。其中几种化合物表现出改善的微粒体稳定性和较低的血浆蛋白结合，为进一步先导化合物优化开辟了新方向。我们获得了化合物3o ，其保持了良好的抗结核活性（MIC = 8 nM），并且比报道的 BTZ 化合物PBTZ169表现出更好的体外ADME/T 和体内药代动力学特征，可作为治疗结核病的候选药物。
• Efficient Synthesis of Benzothiazinone Analogues with Activity against Intracellular <i>Mycobacterium tuberculosis</i>
  作者：Adrian Richter、Gagandeep Narula、Ines Rudolph、Rüdiger W. Seidel、Christoph Wagner、Yossef Av‐Gay、Peter Imming

  DOI：10.1002/cmdc.202100733

  日期：2022.3.18

  We report the synthesis of antitubercular 8-nitrobenzothiazinones and their antimycobacterial characterization. A synthesis using thiourea intermediates was established, and 35 analogues were prepared. Their antimycobacterial potential was investigated against Mycobacterium tuberculosis: minimal inhibitory concentrations (MICs) of all derivatives were determined in broth and in a macrophage infection

  我们报道了抗结核药物 8-硝基苯并噻嗪酮的合成及其抗分枝杆菌特性。建立了使用硫脲中间体的合成方法，并制备了 35 种类似物。研究了它们针对结核分枝杆菌的抗分枝杆菌潜力：在肉汤和巨噬细胞感染模型中测定了所有衍生物的最低抑制浓度 (MIC)。可以描述和表征 MIC 为 <50 nM 的化合物。
• Development of Predictive Classification Models for Whole Cell Antimycobacterial Activity of Benzothiazinones
  作者：Sebastian Schieferdecker、Freddy A. Bernal、K. Philip Wojtas、François Keiff、Yan Li、Hans-Martin Dahse、Florian Kloss

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00098

  日期：2022.5.12

  against Mycobacterium tuberculosis. However, relationships between their structural properties and whole cell activity remain poorly predictable. Herein, we present the synthesis and antimycobacterial evaluation of a diverse set of BTZs. High potency was predominantly achieved by piperidine and piperazine substitutions, whereupon three compounds were identified as promising candidates, showing preferable

  硝基苯并噻嗪酮 (BTZ) 是一类非常有效的抗结核分枝杆菌的抗生素. 然而，它们的结构特性和全细胞活性之间的关系仍然很难预测。在此，我们介绍了多种 BTZ 的合成和抗分枝杆菌评估。高效力主要通过哌啶和哌嗪取代来实现，因此三种化合物被确定为有希望的候选物，显示出较好的代谢稳定性。效力和计算的结合能之间缺乏相关性表明靶抑制不是获得合适的抗分枝杆菌剂的唯一要求。相比之下，通过广泛验证的机器学习模型成功地完成了全细胞活动类别的预测。通过对大量报告的 BTZ 进行 >70% 的正确类别预测，进一步验证了卓越模型的性能。