(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxole-3b(3aH)-carboxamide | 1377273-17-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxole-3b(3aH)-carboxamide
• 英文别名: (1R,2S,4S,5R,6S)-5-[2-iodo-6-(methylamino)purin-9-yl]-N,8,8-trimethyl-7,9-dioxatricyclo[4.3.0.02,4]nonane-2-carboxamide
• CAS: 1377273-17-0
• 化学式: C₁₇H₂₁IN₆O₃
• 分子量: 484.297
• InChiKey: HNIVQQNGJHBJKP-YMSDUSNHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxole-3b(3aH)-carboxamide 在 三氟甲磺酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以95%的产率得到(1S,2R,3S,4R,5S)-2,3-dihydroxy-4-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N-methylbicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的设计、点击化学合成和高选择性 A3 腺苷受体激动剂的体内活性†

  摘要：

  ( N )-methanocarba 腺苷 5'-uronamides 的 2-芳基乙炔基衍生物是选择性 A 3 AR（腺苷受体）激动剂。在这里，我们用 1,2,3-三唑-1-基连接体代替刚性的线性乙炔基，以消除其潜在的代谢负担。使用 A 3 AR的混合分子模型（基于 A 2A AR 激动剂结合结构）将含有可能的短连接体部分的核苷对接在腺嘌呤 C2 位置，正确预测三唑将保持 A 3 AR 选择性，因为它能够适应受体中的狭窄裂缝。合成了具有各种N 6和 C2-芳基三唑基取代的类似物，并对其结合（ K i at hA 3 AR 0.3–12 nM）和体内特征进行了表征，以证明控制慢性神经性疼痛（慢性缩窄性损伤）的功效。在N 6 -甲基衍生物中， 9 (MRS7116)中的末端嘧啶-2-基基团增加了体内作用持续时间（3 小时时疼痛保护 36%）。N 6 -乙基 5-氯噻吩-2-基类似物15 (M

  DOI：

  10.1039/c4md00571f
• 作为产物：
  描述：

  (1'S,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-[6-chloro-2-iodopurin-9-yl]-2',3'-isopropylidenebicyclo[3.1.0]hexane-1'-carboxylic acid ethyl ester 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(2-iodo-6-(methylamino)-9H-purin-9-yl)-N,2,2-trimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxole-3b(3aH)-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的设计、点击化学合成和高选择性 A3 腺苷受体激动剂的体内活性†

  摘要：

  ( N )-methanocarba 腺苷 5'-uronamides 的 2-芳基乙炔基衍生物是选择性 A 3 AR（腺苷受体）激动剂。在这里，我们用 1,2,3-三唑-1-基连接体代替刚性的线性乙炔基，以消除其潜在的代谢负担。使用 A 3 AR的混合分子模型（基于 A 2A AR 激动剂结合结构）将含有可能的短连接体部分的核苷对接在腺嘌呤 C2 位置，正确预测三唑将保持 A 3 AR 选择性，因为它能够适应受体中的狭窄裂缝。合成了具有各种N 6和 C2-芳基三唑基取代的类似物，并对其结合（ K i at hA 3 AR 0.3–12 nM）和体内特征进行了表征，以证明控制慢性神经性疼痛（慢性缩窄性损伤）的功效。在N 6 -甲基衍生物中， 9 (MRS7116)中的末端嘧啶-2-基基团增加了体内作用持续时间（3 小时时疼痛保护 36%）。N 6 -乙基 5-氯噻吩-2-基类似物15 (M

  DOI：

  10.1039/c4md00571f

文献信息

• Purine (<i>N</i>)-Methanocarba Nucleoside Derivatives Lacking an Exocyclic Amine as Selective A₃ Adenosine Receptor Agonists
  作者：Dilip K. Tosh、Antonella Ciancetta、Eugene Warnick、Robert O’Connor、Zhoumou Chen、Elizabeth Gizewski、Steven Crane、Zhan-Guo Gao、John A. Auchampach、Daniela Salvemini、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01998

  日期：2016.4.14

  C6-Me and C6-styryl derivatives had unexpectedly high A3AR affinity, other rigid nucleoside analogues lacking an exocyclic amine were prepared. Of these, the C6-Me-(2-phenylethynyl) and C2-(5-chlorothienylethynyl) analogues were particularly potent, with human A3AR Ki values of 6 and 42 nM, respectively. Additionally, the C2-(5-chlorothienyl)-6-H analogue was potent and selective at A3AR (MRS7220, Ki

  缺乏环外胺的嘌呤（N）-甲氨基甲酰基5'-N-烷基尿嘧啶核苷A3腺苷受体（A3AR）激动剂是Sonogashira偶联过程中发生意外反应并随后发生氨解的结果。由于初始的C6-Me和C6-苯乙烯基衍生物具有出乎意料的高A3AR亲和力，因此制备了缺少环外胺的其他刚性核苷类似物。其中，C6-Me-（2-苯基乙炔基）和C2-（5-氯噻吩基乙炔基）类似物特别有效，人A3AR Ki值分别为6和42 nM。此外，C2-（5-氯噻吩基）-6-H类似物在A3AR（MRS7220，Ki 60 nM）处具有强效和选择性，并且还可以完全逆转小鼠坐骨神经机械性异常性疼痛（体内3μmol/ kg，口服）。可以通过同源建模和这些超修饰核苷的对接来合理化缺乏C6 H键供体，同时保持A3AR亲和力和功效。该模型表明，稳定特征的适当组合可以部分弥补环外胺的缺乏，而环外胺是在A3AR结合位点识别的其他重要因素。
• [EN] A3 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] AGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'ADÉNOSINE A3
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2015080940A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  Disclosed are compounds of the formula (I) and (II) which are A3 adenosine receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and a method of use of these compounds, wherein X, Y, Z, R2-R6, and R103-R106 are as defined in the specification. These compounds are selective to the A3 receptor, and are contemplated for use in the treatment or prevention of a number of diseases or conditions, for example, neuropathic pain.

  揭示了公式(I)和(II)的化合物，这些化合物是A3腺苷受体激动剂，包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物的方法，其中X、Y、Z、R2-R6和R103-R106如规范中所定义。这些化合物对A3受体具有选择性，可用于治疗或预防多种疾病或症状，例如神经病性疼痛。
• Structure-Guided Design of A₃ Adenosine Receptor-Selective Nucleosides: Combination of 2-Arylethynyl and Bicyclo[3.1.0]hexane Substitutions
  作者：Dilip K. Tosh、Francesca Deflorian、Khai Phan、Zhan-Guo Gao、Tina C. Wan、Elizabeth Gizewski、John A. Auchampach、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/jm300396n

  日期：2012.5.24

  (N)-Methanocarba adenosine 5'-methyluronamides containing known A(3) AR (adenosine receptor)enhancing modifications, i.e., 2-(arylethynyl)adenine and N-6-methyl or N-6-(3-substituted-benzyl), were nanomolar full agonists of human (h) A(3)AR and highly selective (K-i similar to 0.6 nM, N-6-methyl 2-(halophenylethynyl) analogues 13 and 14). Combined 2-arylethynyl-N-6-3-chlorobenzyl substitutions preserved A(3)AR affinity/selectivity in the (N)-methanocarba series (e.g., 3,4-difluoro full agonist MRS5698 31, K-i 3 nM, human and mouse A(3)) better than that for ribosides. Polyaromatic 2-ethynyl N-6-3-chlorobenzyl analogues, such as potent linearly extended 2-p-biphenylethynyl MRS5679 34 (K-i hA(3) 3.1 nM; A(1), A(2A), inactive) and fluorescent 1-pyrene adduct MRS5704 35 (K-i hA(3) 68.3 nM), were conformationally rigid; receptor docking identified a large, mainly hydrophobic binding region. The vicinity of receptor-bound C2 groups was probed by homology modeling based on recent X-ray structure of an agonist-bound A(2A)AR, with a predicted helical rearrangement requiring an agonist-specific outward displacement of TM2 resembling opsin. Thus, the X-ray structure of related A(2A)AR is useful in guiding the design of new A(3)AR. agonists.