t-butyl-4-(2-(dimethylamino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: t-butyl-4-(2-(dimethylamino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl-4-(2-(dimethylamino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate；Tert-butyl 4-[2-(dimethylamino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate；tert-butyl 4-[2-(dimethylamino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate
• 化学式: C₂₀H₂₉N₅O₄
• 分子量: 403.481
• InChiKey: LYJFFSMMLGOPHE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  91.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  t-butyl-4-(2-(dimethylamino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 cyclopentyl-(4-(2-(dimethylamino)-6-methoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  活性指导的强效选择性Toll样受体9拮抗剂的开发

  摘要：

  TLR9是人类pDC和B细胞内体中表达的主要先天免疫受体之一。异常的TLR9激活与几种自身免疫和代谢性疾病以及败血症有关，尽管特定的TLR9拮抗剂尚未可用于临床，但使该受体成为重要的治疗靶标。在这里，我们通过喹唑啉支架中的取代模式阐明特定生理化学特性的重要性，以在<50 nM时实现有效的hTLR9抑制以及对hTLR7的选择性> 600倍的选择性，这是另一种密切相关的TLR，与TLR9共享下游信号传导，但在生理学中起着不同的作用和病理学。使用hPBMC和报道细胞系进行测定。体外ADME资料良好，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.09.058
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二乙基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 t-butyl-4-(2-(dimethylamino)-7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] BLOCKING TOLL-LIKE RECEPTOR 9 SIGNALING WITH SMALL MOLECULE ANTAGONIST
  [FR] BLOCAGE DE LA SIGNALISATION PAR LE TLR9 (TOLL-LIKE RECEPTOR 9) AVEC UN ANTAGONISTE À PETITES MOLÉCULES

  摘要：

  公开号：

  WO2017163264A4

文献信息

• Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist
  申请人：Council of Scientific & Industrial Research

  公开号：US10662177B2

  公开（公告）日：2020-05-26

  The present invention relates to small molecule 4-(piperazin-1-yl)quinazolin-2-amino compounds with formula (I) useful for inhibiting signalling by certain toll-like receptors (TLRs), especially TLR9. Toll-like receptors (TLRs) are members of the larger family of evolutionarily conserved pattern recognition receptors which are critical first line of defense for self-nonself discrimination by the host immune response. Aberrant TLR9 activation is implicated in autoreactive inflammation in different autoimmune diseases. The invention depicts compounds with formula (I), composition and methods can be used in a number of clinical applications, including as pharmaceutical agents and methods for treating conditions involving unwanted immune activity due to TLR9 activation.

  本发明涉及小分子 4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-氨基化合物，其式(I)有助于抑制某些类毒素受体（TLRs），特别是 TLR9 的信号传导。类毒素受体（TLRs）是进化保守的模式识别受体大家族的成员，是宿主免疫反应识别自我和非自我的关键第一道防线。TLR9的异常激活与不同自身免疫性疾病中的自身反应性炎症有关。本发明描述的式(I)化合物、组合物和方法可用于多种临床应用，包括作为药物制剂和方法用于治疗因TLR9活化而导致的不需要的免疫活动。
• BLOCKING TOLL-LIKE RECEPTOR 9 SIGNALING WITH SMALL MOLECULE ANTAGONIST
  申请人：Council Of Scientific & Industrial Research

  公开号：EP3433249A1

  公开（公告）日：2019-01-30
• Activity-guided development of potent and selective toll-like receptor 9 antagonists
  作者：Barnali Paul、Oindrila Rahaman、Swarnali Roy、Sourav Pal、Sohal Satish、Ayan Mukherjee、Amrit R. Ghosh、Deblina Raychaudhuri、Roopkatha Bhattacharya、Sunny Goon、Dipyaman Ganguly、Arindam Talukdar

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.09.058

  日期：2018.11

  making this receptor an important therapeutic target, though specific TLR9 antagonists are yet to be available for clinical use. Here we elucidate the importance of specific physiochemical properties through substitution patterns in quinazoline scaffold to achieve potent hTLR9 inhibition at < 50 nM as well as > 600 fold selectivity against hTLR7, another closely related TLR that shares downstream signaling

  TLR9是人类pDC和B细胞内体中表达的主要先天免疫受体之一。异常的TLR9激活与几种自身免疫和代谢性疾病以及败血症有关，尽管特定的TLR9拮抗剂尚未可用于临床，但使该受体成为重要的治疗靶标。在这里，我们通过喹唑啉支架中的取代模式阐明特定生理化学特性的重要性，以在<50 nM时实现有效的hTLR9抑制以及对hTLR7的选择性> 600倍的选择性，这是另一种密切相关的TLR，与TLR9共享下游信号传导，但在生理学中起着不同的作用和病理学。使用hPBMC和报道细胞系进行测定。体外ADME资料良好，
• [EN] BLOCKING TOLL-LIKE RECEPTOR 9 SIGNALING WITH SMALL MOLECULE ANTAGONIST<br/>[FR] BLOCAGE DE LA SIGNALISATION PAR LE TLR9 (TOLL-LIKE RECEPTOR 9) AVEC UN ANTAGONISTE À PETITES MOLÉCULES
  申请人：COUNCIL SCIENT IND RES

  公开号：WO2017163264A4

  公开（公告）日：2017-11-30