N-(2,6-dimethoxyphenoxyethyl)-4-(N'-phenyl N'-propionylamino)-piperidine | 59825-51-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(2,6-dimethoxyphenoxyethyl)-4-(N'-phenyl N'-propionylamino)-piperidine
• 英文别名: N-[1-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)ethyl]piperidin-4-yl]-N-phenylpropanamide
• CAS: 59825-51-3
• 化学式: C₂₄H₃₂N₂O₄
• 分子量: 412.529
• InChiKey: MBSYYYULIPQHJH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-苯基-N-(4-哌啶)丙胺 混合盐酸 以 (2,6-dimethoxyphenoxyethyl) bromide 为溶剂， 生成 N-(2,6-dimethoxyphenoxyethyl)-4-(N'-phenyl N'-propionylamino)-piperidine
  参考文献：
  名称：

  Arylethers and pharmaceutical compositions

  摘要：

  本发明涉及具有内环氮原子上芳氧基烷基侧链和其酸盐的氨基哌啶类化合物。本发明还涉及制备这些化合物的方法。本发明的化合物在心血管领域具有治疗用途。它们可以以药物组合物的形式使用。先前的技术描述如下：法国药物专利编号 2429 M; 2430 M; 2431 M; 比利时专利号 615,350。本发明涉及新型4-氨基哌啶类化合物，尤其是N-芳氧基-4-苯基氨基哌啶。芳基和苯基核可以是未取代的或被一个或多个取代基取代的。本发明还提供生产这类化合物的方法。即它们可以通过将芳氧基烷基卤与4-苯基氨基哌啶缩合来制备。本发明还涉及包含至少一种4-苯基氨基N-芳氧基烷基哌啶或其酸盐的活性成分与惰性载体混合物的药物组合物。本发明还涉及一种治疗高血压的方法。本发明提供了新颖的芳醚类化合物，以及生产它们的方法和将它们作为活性成分纳入的药物组合物。更具体地说，本发明提供了一般式I的芳氧基较低烷基哌啶：其中R.sub.2是氢或较低烷基基团，R.sub.3是有最多10个碳原子的有机烷基羧酸的酰基残基，R.sub.4是从未取代的苯基和苯基取代苯基的群中选择的苯基基团。等等。由于它们的碱性，一般式I的化合物可以加入矿物酸或有机酸。这些酸最好是治疗兼容的矿物酸或有机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、异硫酸、葡萄糖-1磷酸和盐酸等。在一般式I的化合物中，目前更受欢迎的是一般式I'的芳氧基较低烷基哌啶。等等。这些化合物具有有趣的药理特性，特别是抗高血压特性。它们的药理特性与文献中先前描述的4-氨基哌啶的药理特性不同（特别是具有强力镇痛和神经阻滞特性的药物专利号 2429 M、2430 M和2431 M）。一般式I的化合物不具有任何显著的镇痛特性。因此，本发明的化合物可以用于人类或兽医药物治疗，作为用于治疗高血压而不会产生有害副作用的药物。由于其有趣的药理特性，以下化合物尤其值得一提：-N-(2,6-二氯苯氧基)乙基4-(N'-苯基N' -丙酰氨基)哌啶-N-(2,6-二甲基苯氧乙基)4-(N'-苯基N'-丙酰氨基)哌啶-N-(2,6-二甲氧基苯氧乙基)4-(N'-苯基N'丙酰氨基)哌啶-N-(2,6-二甲基苯氧丙基)4-(N'-苯基N'丙酰氨基)哌啶-N-(α-萘氧乙基)4-(N'-苯基N'丙酰氨基)哌啶-N-[2-(2,6-二甲基苯氧)丙基]4-N'-苯基N'-丙酰氨基)哌啶-N-(2,6-二甲基苯氧乙基)4-[N'苯基N'(二丙基乙酰氨基)]哌啶-N-(2,6-二甲基苯氧乙基)4-[N'(3,4-亚甲二氧基苯基)N'丙酰氨基]哌啶-顺式dl N-(2,6-二甲基苯氧乙基)3-甲基4-(N'-苯基N'-丙酰氨基)哌啶。对于治疗用途，它们可以以包括一种一般式I化合物作为活性成分和一个或多个适用于口服、注射、舌下或直肠给药的无毒惰性药用载体的药物组合物的形式给予。具体来说，药物组合物可以是安瓿、小瓶、多剂瓶、自动注射器、片剂、包衣片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、舌下片剂和栓剂的形式。有用的用量将根据治疗用途、患者的年龄和体重以及疾病的严重程度而变化。每次剂量范围为1至250毫克，给药次数可重复一到四次。本发明还提供了一种制备一般式I化合物的方法，包括将一般式III的4-氨基哌啶与一般式II的芳氧基烷醇酯反应，得到一般式I的化合物，如果需要，可以通过添加矿物酸或有机酸进行盐化，或将其分离为其光学异构体或对映异构体。根据本发明，上述缩合最好在惰性溶剂中在存在或不存在碱性剂的情况下进行。最好的溶剂是极性溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺或乙腈。溶剂也可以是卤代溶剂，如二氯甲烷或二氯乙烷，芳香烃，如苯或甲苯，或环烷烃，如环己烷。优选的酯是来自易于裂解的酸的酯，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。氯化物和溴化物特别被提及。当使用溴化物时，特别适合在碱金属碘化物的存在下，在存在二甲基甲酮等双甲基酮的情况下进行缩合。碱性剂可以是三辛基胺，如三乙胺，二乙基芳胺，如二甲氨基苯胺，或吡啶碱，如吡啶、哥林丁或芦丁。碱性剂也可以是一种一般式III的氨基哌啶的过量，或者当其是二取代较低烷基酰胺或磷酰胺时，溶剂。本发明还提供了一种制备一般式I化合物的方法，包括将一般式IV的化合物提交给还原剂的作用，并通过氢存在下的催化剂（如铂或钯）回收所需的一般式I化合物。最好的还原剂是氢气在存在铂或钯的情况下。当烷基链中存在氧代基时，氢化合物是氢化肼在存在氢氧化钾时。根据本发明的另一个方面，提供了一种制备一般式I化合物的方法，包括将一般式II的化合物与一般式VI的4-氨基吡啶缩合，以产生一般式VII的4-氨基吡啶盐，然后通过催化氢解或通过混合碱金属氢化物将后者还原为一般式I的氨基哌啶。催化剂可以基于铂族金属，如铂、钯、铱或铑。混合金属氢化物可以是碱金属硼氢化物或碱金属铝氢化物。根据本发明，还可通过将一般式VIII的芳氧基与一般式II的氨基哌啶在氢化催化剂的存在下反应来制备一般式I的化合物。更具体地说，氢化催化剂是兰尼镍，最好是兰尼镍WR。本发明还提供了一种方法，通过将一般式V的芳氧基烷基哌啶提交给来自有最多10个碳原子的烷基羧酸的酰化剂的作用，并回收所需的一般式I化合物来制备一般式I的化合物。酰化剂最好是烷基羧酸的卤化物或烷基羧酸在存在脱水剂（如二烷基或二环烷基碳二亚胺）的情况下。本发明还提供了一种制备一般式I化合物的方法，通过将一般式II的氨基哌啶与一般式IX的烷基双官能衍生物的作用，以获得一般式X的（氨基哌啶）烷醇，然后用来自羟卤酸的酰化剂处理后，以产生一般式XI的卤化物，然后将卤化物与一般式XII的酚反应，产生一般式I的化合物。最好的来自羟卤酸的酰化剂是三溴化磷、三氯化磷、硫酸或磺酰卤化物，如氯化硫酰或氯化磺酰，苯磺酰卤化物，如苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，或金属卤化物，如钒氯化物。用于分离一般式I化合物的光学活性试剂最好是光学活性有机酸，例如光学活性羧酸，例如d-酒石酸、1-酮戊二酸、1-抗坏血酸、1-薄荷氧乙酸、松香酸、d-N,N-二甲基酰基酸，光学活性磺酸例如d-香叶酰磺酸，或光学活性磷酸，如d-葡萄糖-1磷酸或d-葡萄糖-1,6-二磷酸。一般式III的起始材料和一般式VIII的起始材料可以根据美国专利号3,131,218和J. Med. Chem. 6 (1963) 63中描述的方法获得。一般式II的起始材料可以根据已知方法获得，例如德国专利号1,470,357中披露的方法。以上是本发明的示例。温度以摄氏度表示。

  公开号：

  US04027028A1

文献信息

• US4027028A
  申请人：——

  公开号：US4027028A

  公开（公告）日：1977-05-31