1-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-1,6-dihydrodipyrrolo[2,3-b:2',3'-d]pyridine | 1251908-40-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 英文名称: 1-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-1,6-dihydrodipyrrolo[2,3-b:2',3'-d]pyridine
• 英文别名: rac-1-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-1,6-dihydrodipyrrolo[2,3-b:2',3'-d]pyridine；3-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-3,8,10-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,4,6,8,11-pentaene
• CAS: 1251908-40-3
• 化学式: C₁₅H₁₈N₄
• 分子量: 254.335
• InChiKey: AVIHWWXDXSQJJA-MFKMUULPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  45.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-1,6-dihydrodipyrrolo[2,3-b:2',3'-d]pyridine 、 氰乙酸 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 以91%的产率得到3-[(3R,4R)-3-(dipyrrolo[2,3-b:2',3'-d]pyridin-1(6 H)-yl)-4-methylpiperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile
  参考文献：
  名称：

  一种实用且可扩展的制造JAK抑制剂ASP3627的方法

  摘要：

  ASP3627（1）是由Astellas Pharma Inc.发现和开发的有效Janus激酶抑制剂。在这里，我们报告了一种实用且可扩展的ASP3627生产方法的开发，该方法具有六反应伸缩过程，包括DIBAL还原，水解，Wittig反应，环化，然后按两步顺序除去SEM组。另外，描述了使用1-半胱氨酸的简单的钯去除程序。该方法用于成功进行ASP3627的首次多千克合成，从而以优异的总收率生产了30公斤的高纯度产品。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00269
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-甲腈 在 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 甲酸铵 、 sodium hexamethyldisilazane 、 sodium hydride 、 二异丁基氢化铝 、 N,N-二异丙基乙胺 、 乙酰氯 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 24.83h， 生成 1-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-1,6-dihydrodipyrrolo[2,3-b:2',3'-d]pyridine
  参考文献：
  名称：

  发现三环二吡咯并吡啶衍生物作为新型JAK抑制剂

  摘要：

  Janus激酶（JAKs）在细胞因子介导的信号转导中起关键作用。JAK抑制剂已成为预防移植排斥的有效免疫调节剂。我们先前曾报道三环咪唑并吡咯并吡啶酮2是强力的JAK抑制剂。然而，由于低的膜渗透性，它的口服吸收差。在这里，我们报告化合物2进入三环二吡咯并吡啶18a的结构修饰，重点是减少极性表面积（PSA），这显示出强大的体外活性，改善的膜通透性和良好的口服生物利用度。化合物18a在大鼠异位心脏移植模型中显示出功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.07.043

文献信息

• CONDENSED PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE
  申请人：Shirakami Shohei

  公开号：US20120034250A1

  公开（公告）日：2012-02-09

  [Problem] The present invention provides a condensed pyrrolopyridine derivative which is useful as an active ingredient for a pharmaceutical composition, in particular, a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by undesirable cytokine signal transduction or diseases caused by abnormal cytokine signal transduction. [Means for Solution] The present inventors have extensively studied a compound having a JAK inhibitory action, and as a result, they have found that a condensed pyrrolopyridine derivative which is the compound of the present invention has an excellent JAK inhibitory action, and is therefore useful as an agent for preventing or treating diseases caused by undesirable cytokine signal transduction or diseases caused by abnormal cytokine signal transduction, thereby completing the present invention.

  本发明提供了一种浓缩的吡咯吡啶衍生物，可用作制药组合物的活性成分，特别是用于预防或治疗由不良细胞因子信号传导或异常细胞因子信号传导引起的疾病的制药组合物。本发明的解决方案是，本发明的发明者广泛研究了一种具有JAK抑制作用的化合物，结果发现，本发明的一种浓缩的吡咯吡啶衍生物具有优异的JAK抑制作用，因此可用作预防或治疗由不良细胞因子信号传导或异常细胞因子信号传导引起的疾病的药剂，从而完成了本发明。
• FUSED PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP2420502A1

  公开（公告）日：2012-02-22

  [Problem] The present invention provides a condensed pyrrolopyridine derivative which is useful as an active ingredient for a pharmaceutical composition, in particular, a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by undesirable cytokine signal transduction or diseases caused by abnormal cytokine signal transduction. [Means for Solution] The present inventors have extensively studied a compound having a JAK inhibitory action, and as a result, they have found that a condensed pyrrolopyridine derivative which is the compound of the present invention has an excellent JAK inhibitory action, and is therefore useful as an agent for preventing or treating diseases caused by undesirable cytokine signal transduction or diseases caused by abnormal cytokine signal transduction, thereby completing the present invention.

  问题 本发明提供了一种缩合吡咯并吡啶衍生物，该衍生物可作为药物组合物的活性成分，特别是用于预防或治疗由不良细胞因子信号转导引起的疾病或由异常细胞因子信号转导引起的疾病的药物组合物。 [解决方法］ 本发明人广泛研究了具有 JAK 抑制作用的化合物，结果发现本发明化合物的缩合吡咯并吡啶衍生物具有极好的 JAK 抑制作用，因此可用作预防或治疗由不良细胞因子信号转导引起的疾病或由异常细胞因子信号转导引起的疾病的药剂，从而完成了本发明。
• [EN] FUSED PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE<br/>[FR] DÉRIVÉ DE PYRROLOPYRIDINE CONDENSÉ
  申请人：ASTELLAS PHARMA INC

  公开号：WO2010119875A1

  公开（公告）日：2010-10-21

  【課題】　本発明は医薬組成物、殊に、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な縮合ピロロピリジン誘導体を提供する。 【課題を解決するための手段】　本発明者らは、JAK阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物である縮合ピロロピリジン誘導体が優れたJAK阻害作用を有し、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。
• Discovery of tricyclic dipyrrolopyridine derivatives as novel JAK inhibitors
  作者：Hiroaki Yamagishi、Takayuki Inoue、Yutaka Nakajima、Jun Maeda、Hiroaki Tominaga、Hiroyuki Usuda、Takeshi Hondo、Ayako Moritomo、Fumihiro Nakamori、Misato Ito、Koji Nakamura、Hiroki Morio、Yasuyuki Higashi、Masamichi Inami、Shohei Shirakami

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.07.043

  日期：2017.10

  Janus kinases (JAKs) play a crucial role in cytokine mediated signal transduction. JAK inhibitors have emerged as effective immunomodulative agents for the prevention of transplant rejection. We previously reported that the tricyclic imidazo-pyrrolopyridinone 2 is a potent JAK inhibitor; however, it had poor oral absorption due to low membrane permeability. Here, we report the structural modification

  Janus激酶（JAKs）在细胞因子介导的信号转导中起关键作用。JAK抑制剂已成为预防移植排斥的有效免疫调节剂。我们先前曾报道三环咪唑并吡咯并吡啶酮2是强力的JAK抑制剂。然而，由于低的膜渗透性，它的口服吸收差。在这里，我们报告化合物2进入三环二吡咯并吡啶18a的结构修饰，重点是减少极性表面积（PSA），这显示出强大的体外活性，改善的膜通透性和良好的口服生物利用度。化合物18a在大鼠异位心脏移植模型中显示出功效。
• A Practical and Scalable Method for Manufacturing JAK Inhibitor ASP3627
  作者：Shun Hirasawa、Takashi Kikuchi、Souichirou Kawazoe

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00269

  日期：2019.11.15

  ASP3627 (1) is a potent Janus kinase inhibitor discovered and developed by Astellas Pharma Inc. Here, we report the development of a practical and scalable method for manufacturing ASP3627 featuring a six-reaction telescoping process consisting of DIBAL reduction, hydrolysis, Wittig reaction, cyclization, and a two-step sequence to remove the SEM group. In addition, a simple palladium removal procedure

  ASP3627（1）是由Astellas Pharma Inc.发现和开发的有效Janus激酶抑制剂。在这里，我们报告了一种实用且可扩展的ASP3627生产方法的开发，该方法具有六反应伸缩过程，包括DIBAL还原，水解，Wittig反应，环化，然后按两步顺序除去SEM组。另外，描述了使用1-半胱氨酸的简单的钯去除程序。该方法用于成功进行ASP3627的首次多千克合成，从而以优异的总收率生产了30公斤的高纯度产品。