[2,2-²H₂]-3-deuterioxypropionitrile | 88803-01-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: [2,2-²H₂]-3-deuterioxypropionitrile
• 英文别名: 2,2-dideuterio-3-deuteroxypropionitrile；2,2-Dideuterio-3-deuteriooxypropanenitrile
• CAS: 88803-01-4
• 化学式: C₃H₅NO
• 分子量: 74.055
• InChiKey: WSGYTJNNHPZFKR-WSWICNJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  5
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  44
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [2,2-²H₂]-3-deuterioxypropionitrile 在 sodium hydroxide 、 lithium aluminium tetrahydride 、 水 作用下， 生成 1-amino-2,2-dideuteriopropan-3-ol
  参考文献：
  名称：

  环磷酰胺中间代谢物的NMR光谱研究。对顺式和反式-4-羟基环磷酰胺与醛磷酸酰胺的相互转化以及醛磷酸酰胺在不可逆的断裂和可逆的偶联途径之间的伴随分配的综合动力学分析。

  摘要：

  多核（31P，13C，2H和1H）傅立叶变换NMR光谱，无论有没有同位素富集的材料，都被用来鉴定和量化抗癌前药的以下中间（短时）代谢产物（随时间变化）环磷酰胺（1，方案I）：顺式-4-羟基环磷酰胺（cis-2），其反式异构体（trans-2），醛基磷酰胺（3）和其醛-水合物（5）。在一组标准反应条件下（1 M 2,6-二甲基吡啶缓冲液，pH 7.4，37摄氏度），用4当量的硫代硫酸钠（4当量）合成顺式4-氢过氧环磷酰胺（顺式12，20 mM）的立体定向脱氧Na2S2O3）在大约20分钟后提供了cis-2、3、5和trans-2的“伪平衡”分布，即这些反应物的相对比例（57：4：9：30，在持续消失的过程中保持不变。没有检测到指示“亚氨基磷酰胺”（8）和烯醇6的NMR吸收信号（少于合成代谢物混合物的0.5-1％）。将计算机最小二乘拟合程序应用于各个31P NMR衍生的时间过程，以将cis-2、3加5（即“

  DOI：

  10.1021/jm00370a008
• 作为产物：
  描述：

  3-羟基丙腈 在 sodium hydroxide 、 重水 作用下， 以65%的产率得到[2,2-²H₂]-3-deuterioxypropionitrile
  参考文献：
  名称：

  Labeled oxazaphosphorines for applications in mass spectrometry studies. 2. Synthesis of deuterium-labeled 2-dechloroethylcyclophosphamides and 2- and 3-dechloroethylifosfamides

  摘要：

  环磷酰胺原药（CP）和伊福酰胺原药（IF）都会通过细胞色素 P450 介导的 C-4 位氧化作用代谢为活性烷化剂。与这一活化途径竞争的是外环 α 和 α′ 碳的酶促氧化，从而导致 CP 和 IF 的脱氯乙基化。一个位置的氧化发生率相对于另一个位置的氧化发生率被认为是 CP 和 IF 药代动力学中患者间差异较大的至少一个因素。作为脱氯乙基化的质谱定量标准，合成了以下物质：(1) [4,4,5,5-2H4]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [4,4,5,5-2H4]-3-脱氯乙基伊福酰胺）；(2) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [α,α,4,4,5,5-2H6]-3-脱氯乙基异磷酰胺）；以及 (3) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基异磷酰胺。所有目标化合物的共同前体都是[2,2,3,3-2H4]-3-氨基丙醇。将这种化合物与 POCl3 和未标记或标记的 2-氯乙胺盐酸盐进行一锅反应，可得到 d4 和 d6 标记的 2-脱氯乙基环磷酰胺。从氨基丙醇制备 2-脱氯乙基环磷酰胺需要五个不同的步骤。本文讨论了合成途径的优化和稳定性研究。

  DOI：

  10.1002/jlcr.3142

文献信息

• Synthesis of cyclophosphamide-4,4,5,5-d4
  作者：Shawn P. Walsh、Ellen M. Shulman-Roskes、Lawrence W. Anderson、Young H. Chang、Susan M. Ludeman

  DOI：10.1002/jlcr.2580361209

  日期：1995.12

  3-Hydroxypropionitrile was subjected to a base-catalyzed exchange reaction in D2O which provided 2,2-dideuterio-3-deuteroxypropionitrile (DOCH2CD2CN) in 70% yield. Reduction of the nitrile with LiAlD4 gave 3-amino-2,2,3,3-tetradeuteriopropan-1-o1 (HOCH2CD2CD2NH2) in a crude yield of 71%. Reaction of this intermediate with N,N-bis(2-chloroethyl)phosphoramidic dichloride [Cl2P(O)N(CH2CH2Cl)2] followed by the combination of those chromatography fractions which contained only pure material gave cyclophosphamide-4,4,5,5-d4 as a white oil in 13% yield. A portion of this oil was converted to the monohydrate by the addition of water (1.1 equivalents) and crystallization from ether/petroleum ether (62% yield). For the hydrate, MS analyses gave an average mole percent enrichment (with average deviation over 5 determinations) of 89.1 ± 0.5% d4.

  3-羟基丙腈在D2O中进行碱催化交换反应，获得了2,2-二氘基-3-氘氧丙腈（DOCH2CD2CN），产率为70%。用LiAlD4还原该腈得到3-氨基-2,2,3,3-四氘基丙醇（HOCH2CD2CD2NH2），粗产率为71%。该中间体与N,N-双（2-氯乙基）膦酰胺二氯化物[Cl2P(O)N(CH2CH2Cl)2]反应，随后结合仅含纯物质的分离纯化产物，得到氟环磷酰胺-4,4,5,5-d4作为白色油，产率为13%。部分油通过加入水（1.1当量）并用醚/石油醚结晶转化为单水合物（产率为62%）。对于水合物，质谱分析显示平均摩尔百分比富集（经过5次测定的平均偏差）为89.1 ± 0.5% d4。
• NMR spectroscopic studies of intermediary metabolites of cyclophosphamide. A comprehensive kinetic analysis of the interconversion of cis- and trans-4-hydroxycyclophosphamide with aldophosphamide and the concomitant partitioning of aldophosphamide between irreversible fragmentation and reversible conjugation pathways
  作者：Gerald Zon、Susan Marie Ludeman、Joan A. Brandt、Victoria L. Boyd、Gunay Ozkan、William Egan、Kai Liu Shao

  DOI：10.1021/jm00370a008

  日期：1984.4

  and 7.8 were equal to 0.030 +/- 0.004, 0.090 +/- 0.008, and 0.169 +/- 0.006 min-1, respectively. Replacement of the HC(O)CH2 moiety n 3 with HC(O)CD2 led to a primary kinetic isotope effect (kH/kD = 5.6 +/- 0.4) for k3. The apparent half-lives (tau 1/2) for cis-2, "3", and trans-2 under the standard reaction conditions, at "pseudoequilibrium" (constant ratio of cis-2/"3"/trans-2), were each equal to approximately

  多核（31P，13C，2H和1H）傅立叶变换NMR光谱，无论有没有同位素富集的材料，都被用来鉴定和量化抗癌前药的以下中间（短时）代谢产物（随时间变化）环磷酰胺（1，方案I）：顺式-4-羟基环磷酰胺（cis-2），其反式异构体（trans-2），醛基磷酰胺（3）和其醛-水合物（5）。在一组标准反应条件下（1 M 2,6-二甲基吡啶缓冲液，pH 7.4，37摄氏度），用4当量的硫代硫酸钠（4当量）合成顺式4-氢过氧环磷酰胺（顺式12，20 mM）的立体定向脱氧Na2S2O3）在大约20分钟后提供了cis-2、3、5和trans-2的“伪平衡”分布，即这些反应物的相对比例（57：4：9：30，在持续消失的过程中保持不变。没有检测到指示“亚氨基磷酰胺”（8）和烯醇6的NMR吸收信号（少于合成代谢物混合物的0.5-1％）。将计算机最小二乘拟合程序应用于各个31P NMR衍生的时间过程，以将cis-2、3加5（即“
• Labeled oxazaphosphorines for applications in mass spectrometry studies. 2. Synthesis of deuterium-labeled 2-dechloroethylcyclophosphamides and 2- and 3-dechloroethylifosfamides
  作者：James B. Springer、O. Michael Colvin、Susan M. Ludeman

  DOI：10.1002/jlcr.3142

  日期：2014.2

  The prodrugs cyclophosphamide (CP) and ifosfamide (IF) each metabolize to an active alkylating agent through a cytochrome P450-mediated oxidation at the C-4 position. Competing with this activation pathway are enzymatic oxidations at the exocyclic α and α′ carbons, which result in dechloroethylation of CP and IF. The incidence of oxidation at one position relative to another is believed to be at least one factor underlying the high degree of interpatient variability in both CP and IF pharmacokinetics. As standards for the mass spectrometry quantification of dechloroethylation, the following were synthesized: (1) [4,4,5,5-2H4]-2-dechloroethylcyclophosphamide (equivalent to [4,4,5,5-2H4]-3-dechloroethylifosfamide); (2) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-dechloroethylcyclophosphamide (equivalent to [α,α,4,4,5,5-2H6]-3-dechloroethylifosfamide); and (3) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-dechloroethylifosfamide. The common precursor to all of the target compounds was [2,2,3,3-2H4]-3-aminopropanol. A one-pot reaction of this compound with POCl3 and unlabeled or labeled 2-chloroethylamine hydrochloride gave the d4 and d6 labeled 2-dechloroethylcyclophosphamides. The construction of the 2-dechloroethylifosfamide from the aminopropanol required five discreet steps. Optimization of the synthetic pathways and stability studies are discussed.

  环磷酰胺原药（CP）和伊福酰胺原药（IF）都会通过细胞色素 P450 介导的 C-4 位氧化作用代谢为活性烷化剂。与这一活化途径竞争的是外环 α 和 α′ 碳的酶促氧化，从而导致 CP 和 IF 的脱氯乙基化。一个位置的氧化发生率相对于另一个位置的氧化发生率被认为是 CP 和 IF 药代动力学中患者间差异较大的至少一个因素。作为脱氯乙基化的质谱定量标准，合成了以下物质：(1) [4,4,5,5-2H4]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [4,4,5,5-2H4]-3-脱氯乙基伊福酰胺）；(2) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [α,α,4,4,5,5-2H6]-3-脱氯乙基异磷酰胺）；以及 (3) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基异磷酰胺。所有目标化合物的共同前体都是[2,2,3,3-2H4]-3-氨基丙醇。将这种化合物与 POCl3 和未标记或标记的 2-氯乙胺盐酸盐进行一锅反应，可得到 d4 和 d6 标记的 2-脱氯乙基环磷酰胺。从氨基丙醇制备 2-脱氯乙基环磷酰胺需要五个不同的步骤。本文讨论了合成途径的优化和稳定性研究。