4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-4-哌啶胺 | 885499-61-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-4-哌啶胺
• 中文别名: 4-(4-氯苯基)甲基-1-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)-4-哌啶胺；根皮素
• 英文名称: CCT128930
• 英文别名: 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-amine；4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-piperidinamine；4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-amine；4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylamine
• CAS: 885499-61-6
• 化学式: C₁₈H₂₀ClN₅
• 分子量: 341.843
• InChiKey: RZIDZIGAXXNODG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  DMSO：36.67 mg/mL（107.27 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  70.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性 CCT128930是一种有效的、ATP竞争性的选择性Akt2抑制剂，无细胞试验中IC50为6 nM，其对Akt2的选择性比PKA激酶高28倍，对p70S6K的选择性高20倍。此外，CCT128930能够不依赖于Akt的抑制作用诱导细胞周期阻滞、DNA损伤和自噬，并在HepG2细胞中触发细胞凋亡。

靶点

Target	Value
Akt2 (Cell-free assay)	6 nM
p70 S6K (Cell-free assay)	120 nM
PKA (Cell-free assay)	168 nM

体外研究 CCT128930作用于AKT2比作用于紧密相关的PKA激酶选择性高28倍，比作用于p70S6K的选择性高20倍。CCT128930在PTEN缺乏的人类肿瘤细胞系中表现出显著的抗增殖活性，包括U87MG人类恶性胶质瘤细胞、LNCaP人类前列腺癌细胞和PC3人类前列腺癌细胞。其GI50值分别为6.3 μM、0.35 μM 和1.9 μM，并且CCT128930能使PTEN-null U87MG人类恶性胶质瘤细胞的细胞周期停滞在G1期，同时阻断AKT通路。

体内研究 CCT128930按25 mg/kg剂量腹腔注射给药于PTEN-null U87MG人类恶性胶质瘤，表现出显著的抗肿瘤效果，在处理第12天时，T/C比为48%。CCT128930以40 mg/kg剂量处理HER2阳性、PIK3CA突变的BT474人类乳腺癌移植瘤，产生深远的抗肿瘤效果，并完全抑制肿瘤生长，在处理第22天时，T/C比达到29%。

在体内研究中，CCT128930静脉注射后在血浆中的最高浓度为6.4 μM，半衰期较短但具有较高的容量分布和快速清除能力。CCT128930腹腔注射产生的最高血浆药物浓度为1.3 μM，相应的AUC_0-∞值为1.3 μM h。口服处理时，则产生最高血浆浓度仅为0.43 μM，相应的AUC_0-∞低至0.4 μM h。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  聚合甲醛 、 4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-4-哌啶胺 在 甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 48.0h， 以17%的产率得到[4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-dimethylamine
  参考文献：
  名称：

  WO2007/125321

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶 在 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 正丁醇 为溶剂， 反应 25.5h， 生成 4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-4-哌啶胺
  参考文献：
  名称：

  WO2006/46024

  摘要：

  公开号：

文献信息

• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• [EN] IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOPYRIMIDINE UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221100A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R3, R4, R6, and R7 are as defined herein.

  提供了一种具有以下结构式（IA）的化合物，或其药用盐，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中A，R3，R4，R6和R7如本文所定义。
• Discovery of 4-Amino-1-(7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamides As Selective, Orally Active Inhibitors of Protein Kinase B (Akt)
  作者：Tatiana McHardy、John J. Caldwell、Kwai-Ming Cheung、Lisa J. Hunter、Kevin Taylor、Martin Rowlands、Ruth Ruddle、Alan Henley、Alexis de Haven Brandon、Melanie Valenti、Thomas G. Davies、Lynsey Fazal、Lisa Seavers、Florence I. Raynaud、Suzanne A. Eccles、G. Wynne Aherne、Michelle D. Garrett、Ian Collins

  DOI：10.1021/jm901788j

  日期：2010.3.11

  underwent metabolism in vivo, leading to rapid clearance and low oral bioavailability. Variation of the linker group between the piperidine and the lipophilic substituent identified 4-amino-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamides as potent and orally bioavailable inhibitors of PKB. Representative compounds modulated biomarkers of signaling through PKB in vivo and strongly inhibited

  蛋白激酶 B（PKB 或 Akt）是调节生长和存活的细胞内信号通路的重要组成部分。通过 PKB 的信号传导在癌症中经常失调，因此 PKB 抑制剂具有作为抗肿瘤剂的潜力。一系列 4-benzyl-1-(7 H -pyrrolo[2,3 - d ]pyrimidin-4-yl)piperidin-4- amines中亲脂取代的优化提供了 ATP 竞争性的纳摩尔抑制剂，具有高达 150-与密切相关的激酶 PKA 相比，PKB 抑制的选择性倍数。尽管在细胞检测中具有活性，但含有 4-amino-4-benzylpiperidines 的化合物在体内进行代谢，导致快速清除和低口服生物利用度。哌啶和亲脂取代基之间的连接基团的变化鉴定了 4-amino-1-(7H -pyrrolo[2,3 - d ]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamides 作为 PKB 的有效和
• [EN] TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE TRIAZOLOPYRIDINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221092A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R6, R7 and R8 are as defined herein.

  提供了一种具有公式（IA）的化合物，或其药用可接受的盐，已被证明可用于治疗PRC2介导的疾病或紊乱：其中A，R6，R7和R8如本文所定义。
• Identification of 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidines as Selective Inhibitors of Protein Kinase B through Fragment Elaboration
  作者：John J. Caldwell、Thomas G. Davies、Alastair Donald、Tatiana McHardy、Martin G. Rowlands、G. Wynne Aherne、Lisa K. Hunter、Kevin Taylor、Ruth Ruddle、Florence I. Raynaud、Marcel Verdonk、Paul Workman、Michelle D. Garrett、Ian Collins

  DOI：10.1021/jm701437d

  日期：2008.4.1

  inhibitor-PKA-PKB chimera complexes efficiently guided improvements in the potency and selectivity of the compounds, resulting in the identification of nanomolar 6-(piperidin-1-yl)purine, 4-(piperidin-1-yl)-7-azaindole, and 4-(piperidin-1-yl)pyrrolo[2,3- d]pyrimidine inhibitors of PKBbeta with antiproliferative activity and showing pathway inhibition in cells. A divergence in the binding mode was seen

  基于片段的筛选确定7-氮杂吲哚为蛋白激酶B抑制剂支架。使用抑制剂-PKA-PKB嵌合体复合物的反复结晶学方法对片段进行精细加工，可有效指导化合物效力和选择性的提高，从而鉴定出纳摩尔级的6-（哌啶-1-基）嘌呤，4-（哌啶-1-基）纳摩尔。 ）-7-氮杂吲哚和PKBbeta的4-（哌啶-1-基）吡咯并[2,3-d]嘧啶抑制剂具有抗增殖活性，并在细胞中表现出途径抑制作用。在包含4-氨基甲基哌啶和含4-氨基哌啶的分子之间观察到结合模式的差异。用4-氨基哌啶衍生物观察到PKB对PKA的选择性，大多数PKB选择性抑制剂（30倍）显示出PKA和PKA-PKB嵌合体之间的结合构象显着不同。