tert-butyl (R)-(1-((4-bromo-2-(2-fluorobenzoyl)-phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: tert-butyl (R)-(1-((4-bromo-2-(2-fluorobenzoyl)-phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate
• 英文别名: (R)-{1-[4-bromo-2-(2-fluoro-benzoyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester；tert-butyl N-[(2R)-1-[4-bromo-2-(2-fluorobenzoyl)anilino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₂₁H₂₂BrFN₂O₄
• 分子量: 465.319
• InChiKey: RRSSEGMGJRDTRB-GFCCVEGCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  84.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (R)-(1-((4-bromo-2-(2-fluorobenzoyl)-phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 (R)-7-bromo-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-one
  参考文献：
  名称：

  改进的临床哮喘候选药物 MIDD0301 的放大合成和纯化。

  摘要：

  我们报告了 MIDD0301 的改进和可扩展合成，这是一种正 GABA A受体调节剂，正在开发用于哮喘的口服和吸入治疗。与临床使用的其他苯二氮卓类药物相比，MIDD0301 是一种脑吸收有限的手性化合物。生成 MIDD0301 的起始材料是 2-amino-5-bromo-2'-fluoro二苯甲酮，由于邻位和对位的吸电子取代基，它具有非碱性氮位置，降低其对活化羧酸的反应性。由于转化不完全，对多克规模的肽偶联试剂的研究导致中等产量。其次，用于形成七元 1,4-二氮杂环的基本条件导致手性中心的外消旋化。我们发现与伯胺的 p K a相当的中性条件足以支持分子内亚胺的形成，但不能同时去除保护基团。通过应用d的N-羧酸酐克服了这两个困难-丙氨酸。在酸存在下活化，该化合物与非碱性 2-氨基-5-溴-2'-氟二苯甲酮反应并在与三乙胺中和后形成 1,4-二氮杂。精心设计的后处理程序和合成中间体在溶剂和溶

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00200
• 作为产物：
  描述：

  BOC-D-丙氨酸 、 2-氨基-5-溴-2'-氟二苯甲酮 在 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以97 %的产率得到tert-butyl (R)-(1-((4-bromo-2-(2-fluorobenzoyl)-phenyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  针对精神和认知障碍的 α5 GABAAR 选择性新型咪唑并二氮杂卓类药物的合成和受体结合研究

  摘要：

  GABA 通过各种 GABAA 受体亚型（包括人类 GABAAR 的 19 个亚基）介导抑制作用。GABA 能神经传递失调与多种精神疾病有关，包括抑郁症、焦虑症和精神分裂症。选择性靶向 α2/3 GABAAR 可以治疗情绪和焦虑，而 α5 GABAA-R 可以治疗焦虑、抑郁和认知能力。GL-II-73 和 MP-III-022 α5 阳性变构调节剂在慢性应激、衰老和认知障碍（包括 MDD、精神分裂症、自闭症和阿尔茨海默病）的动物模型中显示出有希望的结果。本文描述了咪唑并二氮杂卓取代基结构的微小变化如何极大地影响苯二氮卓 GABAAR 的亚型选择性。为了研究替代且可能更有效的治疗化合物，对咪唑并二氮杂卓 1 的结构进行了修改，以合成不同的酰胺类似物。NIMH PDSP 针对 47 种受体、离子通道（包括 hERG）和转运蛋白对新型配体进行了筛选，以识别靶向和脱靶相互作用。对初次结合具有显着抑

  DOI：

  10.3390/molecules28124771

文献信息

• [EN] GABA(A) RECEPTOR MODULATORS AND METHODS TO CONTROL AIRWAY HYPERRESPONSIVENESS AND INFLAMMATION IN ASTHMA<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GABA(A) ET PROCÉDÉS DE CONTRÔLE DE L'HYPERRÉACTIVITÉ DES VOIES RESPIRATOIRES ET DE L'INFLAMMATION DANS L'ASTHME
  申请人：UWM RES FOUNDATION INC

  公开号：WO2018035246A1

  公开（公告）日：2018-02-22

  Pyrrolobenzodiazepines target alpha-4 and alpha-5 GABAA receptors for use in the treatment of airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma. Compounds selectively partition to the peripheral compartment and have reduced CNS effects.

  吡咯苯二氮䓬啉靶向α-4和α-5 GABAA受体，用于治疗哮喘中的气道高反应性和炎症。这些化合物选择性地分配到外周区，减少了中枢神经系统的影响。
• Stereospecific anxiolytic and anticonvulsant agents with reduced muscle-relaxant, sedative-hypnotic and ataxic effects
  申请人：Cook M. James

  公开号：US20060003995A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention provides compositions and methods of using stereospecific benzodiazepine derivatives, their salts and prodrugs for the treatment of anxiolytic or convulsant disorders having the side effects of reduced alcohol craving in human alcoholics and a concomitant reduced sedative, hypnotic, muscle relaxant and ataxic side-effects. The invention further provides pharmaceutical compositions for treatment of anxiolytic and convulsant disorders in subjects in need thereof, comprising a compound, prodrug or a salt having a chemical structure represented by any one of Formula I-XXI and a pharmaceutically-acceptable carrier.

  本发明提供了使用立体特异性苯二氮卓类衍生物、它们的盐和前药治疗焦虑症或癫痫发作障碍的组合物和方法，该方法具有减少酒精渴望的副作用，同时减少酒精成瘾者的镇静、催眠、肌肉松弛和共济失调副作用。本发明还提供了用于治疗焦虑症和癫痫发作障碍的药物组合物，包括具有化学结构由任何一种I-XXI式表示的化合物、前药或盐，以及一种药学上可接受的载体。
• SELECTIVE ANTICONVULSANT AGENTS AND THEIR USES
  申请人：Cook James M.

  公开号：US20100261711A1

  公开（公告）日：2010-10-14

  In preferred embodiments, the present invention provides methods of treatment and pharmaceutical compositions for the suppression, alleviation and prevention of seizures. The preferred embodiments of the present invention further relate to methods of treatment and pharmaceutical compositions using benzodiazepine derivatives that provide suppression, alleviation and prevention of seizures with reduced sedative and ataxic side effects.

  在优选实施方式中，本发明提供了用于抑制、缓解和预防癫痫发作的治疗方法和药物组合物。本发明的优选实施方式进一步涉及使用苯二氮䓬类衍生物的治疗方法和药物组合物，该类衍生物在减少镇静和共济失调副作用的同时提供了抑制、缓解和预防癫痫发作的效果。
• Improved Scale-up Synthesis and Purification of Clinical Asthma Candidate MIDD0301
  作者：Daniel E. Knutson、M. S. Rashid Roni、Md Yeunus Mian、James M. Cook、Douglas C. Stafford、Leggy A. Arnold

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00200

  日期：2020.8.21

  , which has a nonbasic nitrogen due to electron-withdrawing substituents in the ortho and para positions, reducing its reactivity toward activated carboxylic acids. Investigations of peptide coupling reagents on a multigram scale resulted in moderate yields due to incomplete conversions. Second, the basic conditions used for the formation of the seven-membered 1,4-diazepine ring resulted in racemization

  我们报告了 MIDD0301 的改进和可扩展合成，这是一种正 GABA A受体调节剂，正在开发用于哮喘的口服和吸入治疗。与临床使用的其他苯二氮卓类药物相比，MIDD0301 是一种脑吸收有限的手性化合物。生成 MIDD0301 的起始材料是 2-amino-5-bromo-2'-fluoro二苯甲酮，由于邻位和对位的吸电子取代基，它具有非碱性氮位置，降低其对活化羧酸的反应性。由于转化不完全，对多克规模的肽偶联试剂的研究导致中等产量。其次，用于形成七元 1,4-二氮杂环的基本条件导致手性中心的外消旋化。我们发现与伯胺的 p K a相当的中性条件足以支持分子内亚胺的形成，但不能同时去除保护基团。通过应用d的N-羧酸酐克服了这两个困难-丙氨酸。在酸存在下活化，该化合物与非碱性 2-氨基-5-溴-2'-氟二苯甲酮反应并在与三乙胺中和后形成 1,4-二氮杂。精心设计的后处理程序和合成中间体在溶剂和溶
• STEREOSPECIFIC ANXIOLYTIC AND ANTICONVULSANT AGENTS WITH REDUCED MUSCLE-RELAXANT, SEDATIVE-HYPNOTIC AND ATAXIC EFFECTS
  申请人：Cook James M.

  公开号：US20100004226A1

  公开（公告）日：2010-01-07

  The present invention provides compositions and methods of using stereospecific benzodiazepine derivatives, their salts and prodrugs for the treatment of anxiolytic or convulsant disorders having the side effects of reduced alcohol craving in human alcoholics and a concomitant reduced sedative, hypnotic, muscle relaxant and ataxic side-effects. The invention further provides pharmaceutical compositions for treatment of anxiolytic and convulsant disorders in subjects in need thereof, comprising a compound, prodrug or a salt having a chemical structure represented by any one of Formula I-IV, VI-XI, XV-XVIII and XX-XXI and a pharmaceutically-acceptable carrier.

  本发明提供了立体特异性苯二氮平衍生物、其盐和前药的组合物及使用方法，用于治疗焦虑或惊厥性疾病，在人类酗酒者中具有减少酒精渴望的副作用，以及同时减少镇静、催眠、肌肉松弛和共济失调的副作用。本发明进一步提供了用于治疗需要该类治疗的焦虑和惊厥性疾病患者的药物组合物，包括具有化学结构的化合物、前药或盐Formula I-IV、VI-XI、XV-XVIII和XX-XXI中的任意一个，并且是药学可接受的载体。