许多 G 蛋白偶联受体 (
GPCR) 的二聚化或寡聚化,包括
大麻素 1 (CB1) 受体,现已被广泛接受,并且可能对针对这些受体复合物的药物开发产生重大影响。开发了由两个相同的 CB1 拮抗剂药效团组成的二价
配体库,这些药效团源自 SR141716,通过不同长度的间隔物连接。这些二价
配体对 CB1 和 CB2 受体的亲和力使用放射性标记的结合测定法确定。使用 GTP-γ-S 积累和细胞内
钙动员测定法测量它们的功能活性。结果表明,接头的性质及其长度是这些
配体在 CB1 受体结合位点的最佳相互作用的关键因素。最后,选择二价
配体(图 5d和7b ) 能够在啮齿动物甩尾试验中减弱
大麻素激动剂 CP55,940 ( 21 )的镇痛作用。这些新型化合物可作为探针,进一步表征 CB1 受体二聚化和寡聚化及其功能意义,并可能证明可用于开发 G 蛋白偶联受体介导的疾病的新治疗方法。