(alphaR)-alpha-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-alpha-(1-甲基乙基)-苯乙腈 | 123932-43-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (alphaR)-alpha-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-alpha-(1-甲基乙基)-苯乙腈
• 中文别名: (3Z,3'Z)-3,3'-{(E)-重氮基烯-1,2-二基二[苯-4,1-二基(1Z)肼-2-基-1-亚基]}二(5-氨基-4-羰基-3,4-二氢萘-2,7-二磺酸)四钠
• 英文名称: (R)-norverapamil
• 英文别名: (+)-Norverapamil；Arverapamil；(2R)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile
• CAS: 123932-43-4
• 化学式: C₂₆H₃₆N₂O₄
• 分子量: 440.583
• InChiKey: UPKQNCPKPOLASS-AREMUKBSSA-N

物化性质

• 沸点：
  586.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.063±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  72.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

阿伐雷帕米已知的人体代谢物包括：(2R)-5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-2-(丙烷-2-基)戊腈，(2R)-5-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(3-甲氧基苯基)-2-(丙烷-2-基)戊腈，以及2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醛。

Arverapamil has known human metabolites that include (2R)-5-amino-2-(3-methoxyphenyl)-2-(propan-2-yl)pentanenitrile, (2R)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino}-2-(3-methoxyphenyl)-2-(propan-2-yl)pentanenitrile, and 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetaldehyde.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (alphaR)-alpha-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-alpha-(1-甲基乙基)-苯乙腈 、 [11C]methyl triflate 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.08h， 以70.5%的产率得到右维拉帕米
  参考文献：
  名称：

  Fully automated high yield synthesis of (R)- and (S)-[11C]verapamil for measuring P-glycoprotein function with positron emission tomography

  摘要：

  消旋(±)维拉帕米是一种已被充分表征的P-糖蛋白(P-gp)底物。然而,两种对映体的体内药代动力学和药效学报道存在差异。在动物和人类中对两种对映体进行评价研究的准备过程中,本研究旨在优化和自动化合成(R)-和(S)-[11C]维拉帕米。(R)-和(S)-[11C]维拉帕米分别由(R)-和(S)-去甲维拉帕米通过无载体添加的[11C]甲基碘或[11C]甲基三氟化硫进行甲基化制备。研究了甲基化反应的不同条件:反应时间、温度、碱和溶剂,以及使用起始物质的盐酸盐或游离碱作为前体的化学形式。经过优化后,根据GMP指南,使用自制模块实现了合成的完全自动化。使用1.5 mg的(R)-或(S)-去甲维拉帕米的游离碱在0.5 ml的乙腈中于50°C下反应5分钟,并以[11C]甲基三氟化硫作为甲基化剂,获得了60-70%的最佳甲基化反应产率。在相同的反应条件下,但反应温度为100°C时,以[11C]甲基碘作为甲基化试剂的放射化学产率为40%。(R)-和(S)-[11C]维拉帕米的比活度均>20 GBq/μmol,且两种方法的放射化学纯度均>99%。总合成时间为45分钟。(R)-和(S)-[11C]维拉帕米的自动高产率合成为评估两种对映体作为P-gp功能的体内示踪剂提供了手段。版权所有 © 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

  DOI：

  10.1002/jlcr.632
• 作为产物：
  描述：

  去甲维拉帕米 生成 2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-异丙基戊腈盐酸盐(1:1) 、 (alphaR)-alpha-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-alpha-(1-甲基乙基)-苯乙腈
  参考文献：
  名称：

  Maltooligosaccharides as Chiral Selectors for the Separation of Pharmaceuticals by Capillary Electrophoresis

  摘要：

  Complexation between the linear maltodextrin oligosaccharides and certain enantiomeric compounds of pharmaceutical interest in buffered solutions can lead to an analytically desirable chiral recognition. Different maltodextrins were assessed in their capacity to cause enantiomeric separations under various conditions of capillary electrophoresis. The mechanism of chiral recognition has been probed through electrophoretic mobility and selectivity measurements for different buffer solutions and organic solvent additives. A differential interaction of chiral solutes with the maltodextrin helical entities emerges as the basis of such enantioselectivity. This notion is further supported by H-1- and C-13-NMR experiments. Optimized separations of simendan, ibuprofen, warfarin, and ketoprofen enantiomers are demonstrated together with a chiral determination of ibuprofen in a blood serum sample at the therapeutic level.

  DOI：

  10.1021/ac00092a028

文献信息

• Synthesis and Evaluation of New Fluorine-18 Labeled Verapamil Analogs To Investigate the Function of P-Glycoprotein in the Blood–Brain Barrier
  作者：Renske M. Raaphorst、Gert Luurtsema、Robert C. Schuit、Esther J. M. Kooijman、Philip H. Elsinga、Adriaan A. Lammertsma、Albert D. Windhorst

  DOI：10.1021/acschemneuro.7b00086

  日期：2017.9.20

  blood–brain barrier. (R)-[11C]Verapamil is widely used as a PET tracer to investigate its function in patients with epilepsy, Alzheimer’s disease, and other neurodegenerative diseases. Currently it is not possible to use this successful tracer in clinics without a cyclotron, because of the short half-life of carbon-11. We developed two new fluorine-18 labeled (R)-verapamil analogs, with the benefit of a longer

  P-糖蛋白是位于血脑屏障中的外排转运蛋白。（R）-[ 11 C]维拉帕米被广泛用作PET示踪剂，以研究其在癫痫，阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病患者中的功能。由于碳11的半衰期短，目前无法在没有回旋加速器的诊所中使用这种成功的示踪剂。我们开发了两个新的氟18标记的（R）-维拉帕米类似物，具有更长的半衰期。（R）-N- [ 18 F]氟乙基维拉帕米（[ 18 F] 1）和（R）-O- [ 18已经描述了F]氟乙基去甲维拉帕米（[ 18 F] 2）。[ 18 F] 1是在（R）-去甲拉帕米与从溴乙基甲苯磺酸盐和三硫酸银柱中获得的挥发性[ 18 F]氟乙基三氟甲磺酸盐的反应中获得的，其放射化学产率为2.7％±1.2％。[ 18 F] 2通过前体13的直接氟化进行了放射性标记，需要用TFA进行最终的Boc脱保护，其放射化学产率为17.2％±9.9％。两种示踪剂，[ 18 F] 1和[ 18 F]
• Comparison of In Vitro Assays in Selecting Radiotracers for In Vivo P-Glycoprotein PET Imaging
  作者：Renske Raaphorst、Heli Savolainen、Mariangela Cantore、Evita van de Steeg、Aren van Waarde、Nicola Colabufo、Philip Elsinga、Adriaan Lammertsma、Albert Windhorst、Gert Luurtsema

  DOI：10.3390/ph10030076

  日期：——

  Positron emission tomography (PET) imaging of P-glycoprotein (P-gp) in the blood-brain barrier can be important in neurological diseases where P-gp is affected, such as Alzheimer´s disease. Radiotracers used in the imaging studies are present at very small, nanomolar, concentration, whereas in vitro assays where these tracers are characterized, are usually performed at micromolar concentration, causing often discrepant in vivo and in vitro data. We had in vivo rodent PET data of [11C]verapamil, (R)-N-[18F]fluoroethylverapamil, (R)-O-[18F]fluoroethyl-norverapamil, [18F]MC225 and [18F]MC224 and we included also two new molecules [18F]MC198 and [18F]KE64 in this study. To improve the predictive value of in vitro assays, we labeled all the tracers with tritium and performed bidirectional substrate transport assay in MDCKII-MDR1 cells at three different concentrations (0.01, 1 and 50 µM) and also inhibition assay with P-gp inhibitors. As a comparison, we used non-radioactive molecules in transport assay in Caco-2 cells at a concentration of 10 µM and in calcein-AM inhibition assay in MDCKII-MDR1 cells. All the P-gp substrates were transported dose-dependently. At the highest concentration (50 µM), P-gp was saturated in a similar way as after treatment with P-gp inhibitors. Best in vivo correlation was obtained with the bidirectional transport assay at a concentration of 0.01 µM. One micromolar concentration in a transport assay or calcein-AM assay alone is not sufficient for correct in vivo prediction of substrate P-gp PET ligands.

  对血脑屏障中的 P-糖蛋白（P-gp）进行正电子发射断层扫描（PET）成像，对于 P-gp 受影响的神经系统疾病（如阿尔茨海默病）非常重要。成像研究中使用的放射性示踪剂的浓度非常小，只有纳摩尔级，而体外检测这些示踪剂时，通常是在微摩尔浓度下进行的，因此体内和体外数据往往不一致。我们已获得[11C]维拉帕米、(R)-N-[18F]氟乙基维拉帕米、(R)-O-[18F]氟乙基-去甲维拉帕米、[18F]MC225 和 [18F]MC224 的体内啮齿动物 PET 数据，本研究还包括两种新分子[18F]MC198 和 [18F]KE64 。为了提高体外检测的预测价值，我们用氚标记了所有示踪剂，并在 MDCKII-MDR1 细胞中以三种不同的浓度（0.01、1 和 50 µM）进行了双向底物转运检测，还用 P-gp 抑制剂进行了抑制检测。作为比较，我们在 Caco-2 细胞中使用了浓度为 10 µM 的非放射性分子进行转运试验，在 MDCKII-MDR1 细胞中使用了钙黄绿素-AM 进行抑制试验。所有 P-gp 底物的转运都与剂量有关。在最高浓度（50 µM）下，P-gp 饱和度与 P-gp 抑制剂处理后的情况相似。双向转运试验在 0.01 µM 浓度时获得了最佳体内相关性。仅靠转运试验或钙蓝蛋白-AM 试验中的一个微摩尔浓度不足以正确预测底物 P-gp PET 配体的体内浓度。
• Synthesis and Preclinical Evaluation of Three Novel Fluorine-18 Labeled Radiopharmaceuticals for P-Glycoprotein PET Imaging at the Blood–Brain Barrier
  作者：Heli Savolainen、Mariangela Cantore、Nicola A. Colabufo、Philip H. Elsinga、Albert D. Windhorst、Gert Luurtsema

  DOI：10.1021/mp5008103

  日期：2015.7.6

  function, many positron emission tomography (PET) radiopharmaceuticals have been developed. Most P-gp radiopharmaceuticals are labeled with carbon-11, while labeling with fluorine-18 would increase their applicability due to longer half-life. Here we present the synthesis and in vivo evaluation of three novel fluorine-18 labeled radiopharmaceuticals: 4-((6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y

  P-糖蛋白（P-gp）以及血脑屏障（BBB）上的其他转运蛋白限制了许多药物进入大脑。在几种神经系统疾病中发现了P-gp功能的改变。为了研究P-gp功能，已经开发了许多正电子发射断层扫描（PET）放射性药物。大多数P-gp放射性药物都用碳11标记，而氟18标记则由于更长的半衰期而增加了其适用性。在这里，我们介绍三种新型氟18标记的放射性药物的合成和体内评价：4-（（6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2（1 H）-基）甲基）-2-（4-氟苯基）恶唑（1a），2-联苯基-4-基-2-氟乙氧基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉（2）和5-（1-（2-氟乙氧基））-[3-（6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1 H-异喹啉-2-基）-丙基] -5,6,7 ，8-四氢萘（3）。该化合物在体外被表征为P-gp底物，并使用Mdr1a / b （-/-） Bcrp1 （-/-）和野生型小鼠来评估体内底物的潜力。与（R）-[
• [EN] 6,7-DIOXYALKYLTETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE 6,7-DIOXYALKYLTÉTRAHYDROISOQUINOLINE
  申请人：STICHTING TECH WETENSCHAPP

  公开号：WO2015194954A1

  公开（公告）日：2015-12-23

  The present invention relates to a 6,7-dioxyalkyltetrahydroisoquinoline compound, or a salt or solvate thereof according to formula I: (formula I), (I) wherein R represents hydrogen or a fluorinated alkyl group, and R2 and R3 independently represents hydrogen or an alkyl group.

  本发明涉及一种6,7-二氧烷基四氢异喹啉化合物，或者根据式I的盐或溶剂化合物：（式I），其中R代表氢或氟化烷基，而R2和R3独立地代表氢或烷基。
• [EN] VERAPAMIL LIKE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANALOGUES AU VÉRAPAMIL
  申请人：STICHTING TECH WETENSCHAPP

  公开号：WO2014098593A9

  公开（公告）日：2014-10-23