4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: 4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbonitrile
• 英文别名: 4-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-carbonitrile；4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-6-carbonitrile
• 化学式: C₁₀H₁₀N₂O
• 分子量: 174.202
• InChiKey: HYCJKDJFHKTMHI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  36.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbonitrile 在 硼烷四氢呋喃络合物 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 (4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)methan-amine
  参考文献：
  名称：

  CZS-241 的发现：一种用于治疗慢性粒细胞白血病的强效、选择性和口服 Polo 样激酶 4 抑制剂

  摘要：

  最近的研究表明，由于 PLK4 在细胞分裂中不可或缺的作用，它已成为治疗多种癌症的治疗靶点。在此，以先前发现的有效化合物CZS-034为出发点，基于合理的药物设计策略，进行了酪氨酸激酶受体A（TRKA）选择性和代谢稳定性指导的构效关系（SAR）探索，以发现一种高效的（ IC 50 = 2.6 nM) 和选择性（SF = 1054.4 超过 TRKA）PLK4 抑制剂B43 (CZS-241) 具有可接受的人肝微粒体稳定性 ( t 1/2 = 31.5 分钟)。此外，化合物B43有效抑制 29 种受试细胞系中的白血病细胞，尤其是慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞系 K562 和 KU-812。药代动力学特征显示，化合物B43在小鼠中具有超过 4 小时的半衰期和 70.8% 的生物利用度。在 K562 细胞异种移植小鼠模型中，20 mg/kg/天的剂量治疗明显抑制了肿瘤进展。作为一种潜在的新型

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c02124
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基-2-羟基乙胺 、 3-氟-4-硝基苯腈 在 lithium hydride 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 1.5h， 以76%的产率得到4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  Dual SNAr reaction in activated ortho-halonitrobenzene: direct synthesis of substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalines, 2,3-dihydro-1,4-benzoxazines, and 1,4-benzodioxines

  摘要：

  通过对氯取代的氮杂环合成，成功实现了一种前所未有的一锅法合成取代的1,2,3,4-四氢喹喱啉、2,3-二氢-1,4-苯并噁唑和1,4-苯并二恶烷，反应由双亲核芳香取代（SNAr）卤素开始，随后分别用二级胺、二级氨基醇和二醇替代硝基。

  DOI：

  10.1039/c3ra44386h

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED NAPHTHYRIDINES AND THEIR USE AS SYK KINASE INHIBITORS<br/>[FR] NAPHTYRIDINES SUBSTITUÉES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE SYK KINASE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2011092128A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  The invention relates to new substituted naphthyridines of formula (1), as well as pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof, wherein R1 is selected from among -O-R3 or -NR3R4, R3 is C1-6-alkyl which is substituted by R5 and R6 R5 is selected from hydrogen, branched or linear C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, -C1-6-alkylen-O-C1-3-alkyl, C1-3-haloalkyl, R6 is ring X wherein n is either 0 or 1, and Formula (I) is a either a single or a double bond and wherein A, B, D and E are each independently from one another selected from CH2, CH, C, N, NH, O or S and wherein ring X is attached to the molecule either via position A, B, D or E, wherein said ring X may optionally be further substituted by one, two or three residues each selected individually from the group consisting of -oxo, hydroxy, -C1-3-alkyl, -C1-3-haloalkyl, -O-C1-3-alkyl, -C1-3-alkanol and halogen, and wherein R4, R2, R7, R8, R9, R10, R11 and Q may have the meanings as given in claim 1, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds.

  该发明涉及公式（1）的新取代萘啉衍生物，以及其药理学上可接受的盐、对映体、非对映体异构体、立体异构体、水合物或溶剂化合物，其中R1从-O-R3或-NR3R4中选择，R3是C1-6-烷基，其被R5和R6取代，R5从氢、支链或直链C1-6-烷基、C2-6-烯基、-C1-6-烷基-氧-C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基中选择，R6是环X，其中n为0或1，公式（I）为单键或双键，其中A、B、D和E分别独立地从CH2、CH、C、N、NH、O或S中选择，环X通过位置A、B、D或E连接到分子上，其中所述环X可以选择性地进一步被一个、两个或三个残基取代，每个残基分别从-氧化物、羟基、-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基、-O-C1-3-烷基、-C1-3-醇基和卤素组成的群中选择，R4、R2、R7、R8、R9、R10、R11和Q的含义可以如权利要求1中所述，以及含有这些化合物的药物组合物。
• SUBSTITUTED NAPHTHYRIDINES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
  申请人：Hoffmann Matthias

  公开号：US20120028939A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  The invention relates to new substituted naphthyridines of formula 1, as well as pharmacologically acceptable salts, diastereomers, enantiomers, racemates, hydrates or solvates thereof, wherein R 1 is selected from among —O—R 3 or —NR 3 R 4 , R 3 is C 1-6 -alkyl which is substituted by R 5 and R 6 , R 5 is selected from hydrogen, branched or linear C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, —C 1-6 -alkylen-O—C 1-3 -alkyl, C 1-3 -haloalkyl, R 6 is ring X wherein n is either 0 or 1, and is a either a single or a double bond and wherein A, B, D and E are each independently from one another selected from CH 2 , CH, C, N, NH, O or S and wherein ring X is attached to the molecule either via position A, B, D or E, wherein said ring X may optionally be further substituted by one, two or three residues each selected individually from the group consisting of -oxo, hydroxy, —C 1-3 -alkyl, —C 1-3 -haloalkyl, —O—C 1-3 -alkyl, —C 1-3 -alkanol and halogen, and wherein R 4 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and Q may have the meanings as given in claim 1, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds.

  该发明涉及公式1的新取代萘啉类化合物，以及其药理学上可接受的盐、对映体、旋光异构体、消旋体、水合物或溶剂合物，其中R1从—O—R3或—NR3R4中选择，R3是经R5和R6取代的C1-6烷基，R5从氢、支链或直链C1-6烷基、C2-6烯基、—C1-6烷基氧基-C1-3烷基、C1-3卤代烷基中选择，R6是环X，其中n为0或1，为单键或双键，A、B、D和E各自独立地从CH2、CH、C、N、NH、O或S中选择，环X通过位置A、B、D或E连接到分子，所述环X可以选择地进一步由氧代、羟基、—C1-3烷基、—C1-3卤代烷基、—O—C1-3烷基、—C1-3烷醇和卤素中的每个单独选择的一个、两个或三个残基取代，并且R4、R2、R7、R8、R9、R10、R11和Q可以具有如权利要求1中所给出的含义，以及含有这些化合物的药物组合物。
• SUBSTITUTED NAPHTHYRIDINES AND THEIR USE AS SYK KINASE INHIBITORS
  申请人：Boehringer Ingelheim International GmbH

  公开号：EP2528915A1

  公开（公告）日：2012-12-05
• US7312209B2
  申请人：——

  公开号：US7312209B2

  公开（公告）日：2007-12-25
• US8969568B2
  申请人：——

  公开号：US8969568B2

  公开（公告）日：2015-03-03