阿戈美拉汀杂质 | 166526-99-4

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 阿戈美拉汀杂质
• 中文别名: 阿戈美拉汀杂质37；3-羟基阿戈美拉汀；阿戈美拉汀3-羟基杂质
• 英文名称: N-[2-(7-methoxy-3-hydroxynaphth-1-yl)ethyl]-acetamide
• 英文别名: 3-Hydroxy-Agomelatine；N-[2-(3-hydroxy-7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide；3-hydroxy-S20098；3-Hydroxy Agomelatine；N-[2-(3-hydroxy-7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide
• CAS: 166526-99-4
• 化学式: C₁₅H₁₇NO₃
• 分子量: 259.305
• InChiKey: VUBBOOVHTBZRTJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  545.8±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.190±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

生物活性

3-Hydroxy agomelatine 是 Agomelatine 的代谢产物。它作为 5-HT2C 受体拮抗剂，具有以下参数：IC50 为 3.2 μM，Ki 为 1.8 μM。

5-HT2C受体	3.2 μM (IC50)
5-HT2C受体	1.8 μM (Ki)

靶点

• 5-HT2C 受体

体外研究

Agomelatine 和 S 21517 对 5-HT2C 受体具有中等高的亲和力，Ki 值分别为 0.21 μM 和 0.13 μM。其代谢产物 3-Hydroxy agomelatine (S 21540) 的 Ki 值为 1.8 μM，较 Agomelatine 和 S 21517 低 10 倍。在 5-HT2C 受体中，Agomelatine、S 21517 和 3-Hydroxy agomelatine (10^-7 - 10^-4 M) 的拮抗作用依次为 S 21517 > Agomelatine > 3-Hydroxy agomelatine。

体内研究

在 Wistar 大鼠中，通过腹腔注射递增剂量的 3-Hydroxy agomelatine (S 21540)（从 1.25 到 40 mg/kg），并未影响由 mCPP 和 Ro 60-0175 引起的阴茎勃起。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿戈美拉汀杂质 在 sodium hydroxide 、 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 N-[2-(3,7-dihydroxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide
  参考文献：
  名称：

  Trisubstituted Naphthylalkylamides

  摘要：

  本发明涉及选择自式(I)的化合物：##STR1## 其中R、R.sub.1、R.sub.2和R.sub.3如规范中所定义，并且包含该化合物的药物制剂，用于治疗褪黑素系统的紊乱。

  公开号：

  US05552418A1
• 作为产物：
  描述：

  阿戈美拉汀 在 human liver cytochrome P₄₅₀ 作用下， 以 甲醇 、 acetate buffer 为溶剂， 生成 N-(2-(7-羟基萘-1-基)乙基)乙酰胺 、 1'-Hydroxy-Agomelatine 、 阿戈美拉汀杂质 、 N-[2-(3,7-dihydroxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide
  参考文献：
  名称：

  Prediction of interindividual variation in drug plasma levels in vivo from individual enzyme kinetic data and physiologically based pharmacokinetic modeling

  摘要：

  A strategy is presented to predict interindividual variation in drug plasma levels in vivo by the use of physiologically based pharmacokinetic modeling and human in vitro metabolic parameters, obtained through the combined use of microsomes containing single cytochrome P450 enzymes and a human liver microsome bank. The strategy, applied to the pharmaceutical compound (N-[2-(7-methoxyl-naphtyl)-ethyl]acetamide), consists of the following steps: (1) estimation of enzyme kinetic parameters K-m and V-max for the key cytochrome P450 enzymes using microsomes containing individual P450 enzymes; (2) scaling-up of the V-max values for each individual cytochrome P450 involved using the ratio between marker substrate activities obtained from the same microsomes containing single P450 enzymes and a human liver microsome bank; (3) incorporation into a physiologically based pharmacokinetic model. For validation, predicted blood plasma levels and pharmacokinetic parameters were compared to those found in human volunteers: both the absolute plasma levels as well as the range in plasma levels were well predicted. Therefore, the presented strategy appears to be promising with respect to the integration of interindividual differences in metabolism and prediction of the possible impact on plasma and tissue concentrations of drugs in humans. (C) 2000 Elsevier Science B.V. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0928-0987(00)00146-9

文献信息

• NAPHTHYL(ETHYL) ACETAMIDES
  申请人：Liu Julie F.

  公开号：US20080280908A1

  公开（公告）日：2008-11-13

  This disclosure relates to novel melatonin analogues or naphthyl(ethyl)acetamides, their derivatives, pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof. This disclosure also provides compositions comprising a compound of this disclosure and the use of such compositions in methods of treating diseases and conditions that are beneficially treated by administering a dual melatoninergic agonist and serotoninergic antagonist.

  本公开涉及新型褪黑激素类似物或萘基(乙基)乙酰胺，其衍生物，药用盐，溶剂合物和水合物。本公开还提供了包含本公开化合物的组合物，并且利用这些组合物在治疗疾病和病况的方法中，通过给予双重褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺受体拮抗剂来有益地治疗这些疾病和病况。
• Trisubstituted naphthylalkylamides for disorders of the melatoninergic
  申请人：Adir et Compagnie

  公开号：US05591775A1

  公开（公告）日：1997-01-07

  The invention relates to a compound selected from those of formula (I): ##STR1## in which R, R.sub.1, R.sub.2 and R.sub.3 are as defined herein for use in the treatment of a disorder of the melatoninergic system.

  本发明涉及从以下式子（I）中选择的化合物：##STR1## 其中R，R.sub.1，R.sub.2和R.sub.3的定义如本文所述，用于治疗褪黑激素系统的紊乱。
• Percutaneous absorption preparation
  申请人：Suzuki Yasuyuki

  公开号：US20090264521A1

  公开（公告）日：2009-10-22

  Percutaneous absorption preparations which make it possible to absorb compounds having a melatonin receptor agonist activity via a convenient administration system, have favorable blood-drug-concentration-time profile and can exert a therapeutic effect on a disease caused by a decrease in secretion of melatonin at night.

  经皮吸收制剂可以通过方便的给药系统吸收具有褪黑素受体激动剂活性的化合物，具有良好的血药浓度时间曲线，并可以对由于夜间褪黑素分泌减少而引起的疾病产生治疗效果。
• PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATIONS
  申请人：SUZUKI Yasuyuki

  公开号：US20120309823A1

  公开（公告）日：2012-12-06

  Percutaneous absorption preparations which make it possible to absorb compounds having a melatonin receptor agonist activity via a convenient administration system, have favorable blood-drug-concentration-time profile and can exert a therapeutic effect on a disease caused by a decrease in secretion of melatonin at night.

  经皮吸收制剂使得通过便捷的给药系统吸收具有褪黑素受体激动剂活性的化合物成为可能，具有良好的血药浓度-时间曲线，并且可以对由夜间褪黑素分泌减少引起的疾病产生治疗效果。
• Dérivés naphtaléniques ayant une affinité pour les récepteurs de la mélatonine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
  申请人：ADIR ET COMPAGNIE

  公开号：EP0662471A2

  公开（公告）日：1995-07-12

  L'invention concerne les dérivés de formule (I) : dans laquelle R représente un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué et -O-R' ; avec R' représentant un hydrogène ou un radical alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyl, phénylalkyle substitué, diphénylalkyle, ou diphénylalkyle substitué ; R₁ représente un hydrogéne ou un alkyle ; R₂ signifie dans lequel X1/2 représente un atome de soufre ou d'oxygène et R₄₀ représente un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, alkényle, alkényle substitué, alkynyle et alkynyle substitué et R₄₁ représente un hydrogène ou un radical choisi parmi alkyle, cycloalkyle et cycloalkylalkyle ; R₃ représente un radical choisi parmi : (C₂-C₆) alkyle, (C₂-C₆) alkyle substitué, cycloalkylalkyle, cycloalkylalkyle substitué, alkényle, alkényle substitué, alkynyle, alkynyle substitué, hydroxyle en position 3, R₅-alkyle-, avec R₅ étant substitué ou non substitué et représentant un radical choisi parmi pyridyle, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrimidyle, indolyle, benzofuryle, benzothiényle, quinolyle et isoquinolyle ; R₆-CO-O- , et -R₆-CO- , Les composés de l'invention possédaient une activité sur le système mélatoninergique. Ils sont donc de candidats pour le traitement des troubles du système mélatoninergique.

  本发明涉及式 (I) 的衍生物： 其中 R 代表氢或选自烷基、取代烷基和 -O-R' 的基；其中 R' 代表氢或烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、环烷基烷基、取代环烷基烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基、二苯基烷基或取代二苯基烷基的基； R₁ 代表氢或烷基； R₂ 指 其中 X1/2 代表硫原子或氧原子，R₄₀ 代表氢或选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、环烷基烷基、取代环烷基烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基的基，R₄₁ 代表氢或选自烷基、环烷基和环烷基烷基的基； R₃ 代表选自以下物质的基团 (C₂-C₆) 烷基、 (C₂-C₆) 取代的烷基、 环烷基烷基 取代环烷基 烯基 取代烯基 炔基 取代的炔基 位置 3 的羟基、 R₅-alkyl- ，其中 R₅ 是取代或未取代的，代表选自吡啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和异喹啉基的基团； R₆-CO-O- 、 和 -R₆-CO- 、 本发明的化合物对褪黑素能系统具有活性。因此，它们是治疗褪黑素能系统紊乱的候选药物。