[(3S)-8-[(2R)-2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nitrate | 81486-22-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: [(3S)-8-[(2R)-2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nitrate
• CAS: 81486-22-8；99257-23-5；99257-24-6；100570-65-8；100570-66-9；100570-67-0；100570-68-1
• 化学式: C₁₅H₂₂N₂O₆
• 分子量: 326.349
• InChiKey: OMCPLEZZPVJJIS-OLZOCXBDSA-N

物化性质

• 熔点：
  141-142.5 °C
• 沸点：
  500.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

根据提供的信息，我可以总结尼普地洛（Nifedipine）的制备过程如下：

制备步骤

1. 合成中间体c

   • 以化合物3为原料，加入甲醇和1mol/L氢氧化钠溶液反应。
   • 反应后加入1mol/L盐酸调至弱酸性，并用苯提取。
   • 萃取液水洗、无水硫酸钠干燥后浓缩，得到棕色粘稠油状物。
   • 该产物通过重结晶（苯-己烷）进一步提纯，得到白色棱柱形晶体。

2. 合成中间体(Ⅴ)

   • 将1mol/L的化合物c溶解在47%氢溴酸中，在90℃下反应9小时。
   • 冷却至室温后调至弱酸性，并用乙酸乙酯萃取，然后经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。
   • 萃取出液通过浓缩丙酮结晶和重结晶（乙酮-己烷）得到白色针状晶体。

3. 合成中间体(Ⅵ)

   • 将20mmol的化合物(Ⅴ)与23mmol三乙胺溶解在四氢呋喃中，加入氯甲酸乙酯或三氯乙酰氯。
   • 反应后冷却至-8℃以下，并加入乙酰硝酸酯，分步完成反应。
   • 再次通过碳酸氢钠终止反应并用乙酸乙酯萃取，浓缩后的产物溶于甲醇和氢氧化钠混合液中反应，酸化后分离得油状物。
   • 该油状物经过硅胶柱层析（苯）提纯，并进一步结晶（苯-己烷），得到无色晶体。

4. 合成尼普地洛

   • 将4mmol化合物(Ⅵ)溶于氢氧化钠溶液中，加入环氧氯丙烷，在50℃下反应2小时。
   • 反应后分离有机层并用碱和水洗涤、干燥浓缩后得到油状物。
   • 该产物直接用于后续合成尼普地洛的反应，最终通过与异丙胺在70℃下的加热生成尼普地洛。

最终产品

• 尼普地洛为无色晶体，其熔点范围110~122℃，具有β-阻断作用和血管扩张作用。
• 用于治疗轻至中度原发性高血压，并显示出降低心搏数、减少心肌耗氧量及冠脉血流量等功效。

整个合成路线涉及多个步骤，并且每一阶段都需严格控制温度、pH值以及溶剂选择等因素以确保产物的质量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(3S)-8-[(2R)-2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nitrate 在 三乙胺 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 3,4-dihydro-8-<3'-(N-p-chlorobenzoyl-N-isopropyl)amino-2'(S)-hydroxy>propoxy-3(R)-nitroxy-2H-1-benzopyran
  参考文献：
  名称：

  Optical resolution and determination of absolute configuration of nipradilol.

  摘要：

  确认该标题化合物是一种新的抗高血压药物，由四个光学异构体组成：两个差异异构体及其对映体。通过重结晶分离差异异构体。对映体的光学分离是通过与(+)-或(-)-2-[1-(对氯苯甲酰基)-5-美氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氧基-2-苯基乙酸的差异异构盐进行反复重结晶，或通过高效液相色谱法分离L-薄荷醇乙酰基衍生物。分离异构体的绝对构型是根据圆二色谱和质子核磁共振谱确定的。

  DOI：

  10.1248/cpb.33.2735
• 作为产物：
  描述：

  3,4-dihydro-8-hydroxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydroxide 、 sodium hydride 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 15.75h， 生成 [(3S)-8-[(2R)-2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] nitrate
  参考文献：
  名称：

  尼帕地洛的光学异构体的合成和活性。

  摘要：

  以(3R) -或(3S) -3, 4-二氢-8-羟基-3-硝基-2H-1-苯并吡喃为原料，通过缩水甘油化和胺化反应制备了聂拉地洛（NIP）的四种光学异构体，并对其进行了β-阻断和血管扩张活性评价。β-阻断活性的效力顺序为 S、R-NIP>>S、S-NIP>>R、R-NIP>>R、S-NIP。在血管扩张活性方面，S，R-NIP 和 R，R-NIP 比 S，S-NIP 和 R，S-NIP 更强。

  DOI：

  10.1248/cpb.35.3691

文献信息

• An efficient synthesis of the optical isomers of nipradilol.
  作者：Kiyoshi KAWAMURA、Tomio OHTA、Genji OTANI

  DOI：10.1248/cpb.38.2092

  日期：——

  An efficient synthesis of all four optical isomers of nipradilol has been achieved. Thus, 8-methoxy-3-chromanone was reduced enantioselectively with baker's yeast to afford (3R)-8-methoxy-3-chromanol, which, after derivation to (3R)-8-acyloxy-3-chromanol, was led to (3S)- or (3R)-8-hydroxy-3-chromanyl nitrate (7 or 9) by selecting a reaction with retention (using acetyl nitrate) or inversion (using Bu4N+NO3-) of configuration. Futher, (3S)- and (3R)-8-methoxy-3-chromanol, prepared via chemical resolution of 8-methoxy-3-chromanyl N-mesyl-L-phenylalanylate, were also led to 7 or 9 in the same manner. Using 7 and 9, four optically active glycidyl ether derivatives (11-14) were synthesized by using a novel Me4N+Cl--catalyzed etherification reaction of phenol with (S)- and (R)-epichlorohydrin. Subsequent amination of 11-14 with isopropylamine afforded the four optical isomers of nipradilol.

  聂拉地洛所有四种光学异构体的高效合成已经实现。因此，用面包酵母对映选择性地还原 8-甲氧基-3-苯并二氢吡喃酮，得到 (3R)-8-甲氧基-3-苯并二氢吡喃醇，在衍生为 (3R)-8- 乙酰氧基-3-苯并二氢吡喃醇后，通过选择保留（使用硝酸乙酰基）或反转（使用 Bu4N+NO3-）构型的反应，得到 (3S)- 或 (3R)-8- 羟基-3-苯并二氢吡喃硝酸酯（7 或 9）。此外，通过对 N-甲砜基-L-苯丙氨酰基 8-甲氧基-3-苯甲酰化学分解制备的(3S)-和(3R)-8-甲氧基-3-苯甲醇，也以同样的方式生成了 7 或 9。利用 7 和 9，通过新型 Me4N+Cl 催化苯酚与 (S)- 和 (R)- 环氧氯丙烷的醚化反应，合成了四种光学活性缩水甘油醚衍生物（11-14）。随后用异丙基胺对 11-14 进行胺化，得到了尼普地洛的四种光学异构体。
• KAWAMURA, KIYOSHI;OHTA, TOMIO;OTANI, GENJI, CHEM. AND PHARM. BULL., 38,(1990) N, C. 2092-2096
  作者：KAWAMURA, KIYOSHI、OHTA, TOMIO、OTANI, GENJI

  DOI：——

  日期：——
• SHIRATSUCHI, MASAMI;KAWAMURA, KIYOSHI;AKASHI, TOSHIHIRO;ISHIHAMA, HIROSHI+
  作者：SHIRATSUCHI, MASAMI、KAWAMURA, KIYOSHI、AKASHI, TOSHIHIRO、ISHIHAMA, HIROSHI+

  DOI：——

  日期：——
• Synthesis and activity of optical isomers of nipradilol.
  作者：MASAMI SHIRATSUCHI、KIYOSHI KAWAMURA、TOSHIHIRO AKASHI、HIROSHI ISHIHAMA、MASAKI NAKAMURA、FUMIO TAKENAKA

  DOI：10.1248/cpb.35.3691

  日期：——

  Four optical isomers of nipradilol (NIP) were prepared from (3R) -or (3S) -3, 4-dihydro-8-hydroxy-3-nitroxy-2H-1-benzopyran by glycidylation and amination, and evaluated for β-blocking and vasodilating activities. The order of potency of β-blocking activity was S, R-NIP>> S, S-NIP > R, R-NIP>> R, S-NIP. As regards vasodilating activity, S, R-NIP and R, R-NIP were more potent than S, S-NIP and R, S-NIP.

  以(3R) -或(3S) -3, 4-二氢-8-羟基-3-硝基-2H-1-苯并吡喃为原料，通过缩水甘油化和胺化反应制备了聂拉地洛（NIP）的四种光学异构体，并对其进行了β-阻断和血管扩张活性评价。β-阻断活性的效力顺序为 S、R-NIP>>S、S-NIP>>R、R-NIP>>R、S-NIP。在血管扩张活性方面，S，R-NIP 和 R，R-NIP 比 S，S-NIP 和 R，S-NIP 更强。
• Optical resolution and determination of absolute configuration of nipradilol.
  作者：MICHIAKI YONEDA、MASAMI SHIRATSUCHI、MITSUO YOSHIMURA、YASUSHI OHKAWA、TOYOJIRO MURAMATSU

  DOI：10.1248/cpb.33.2735

  日期：——

  It was confirmed that the title compound, a new antihypertensive drug, consists of four optical isomers : two diastereomers and their enantiomers. Separation of the diastereomers was effected by recrystallization. Optical resolution of the enantiomers was carried out by repeated recrystallization of their diastereomeric salts with (+)-or (-)-2-[1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl] acetoxy-2-phenylacetic acid or by high performance liquid chromatography of the L-menthoxyacetyl derivatives. The absolute configurations of the separated isomers were determined on the basis of the circular dichroism spectra and proton nuclear magnetic resonance spectra.

  确认该标题化合物是一种新的抗高血压药物，由四个光学异构体组成：两个差异异构体及其对映体。通过重结晶分离差异异构体。对映体的光学分离是通过与(+)-或(-)-2-[1-(对氯苯甲酰基)-5-美氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氧基-2-苯基乙酸的差异异构盐进行反复重结晶，或通过高效液相色谱法分离L-薄荷醇乙酰基衍生物。分离异构体的绝对构型是根据圆二色谱和质子核磁共振谱确定的。