(4E)-反式环辛烯-琥珀酰亚胺酯 | 1191901-33-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: (4E)-反式环辛烯-琥珀酰亚胺酯
• 英文名称: (E)-cyclooct-4-enyl 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl carbonate
• 英文别名: (E)-cyclooct-4-enyl 2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl carbonate；TCO-NHS；(E)-cyclooct-4-en-1-yl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate；TCO-NHS ester；trans-cyclooct-4-en-1-yl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate；(4E)-cyclooct-4-en-1-yl 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl carbonate；trans-cyclooctene N-hydroxysuccinimide ester；[(4E)-cyclooct-4-en-1-yl] (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate
• CAS: 1191901-33-3
• 化学式: C₁₃H₁₇NO₅
• 分子量: 267.282
• InChiKey: OUGQJOKGFAIFAQ-OWOJBTEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  72.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，应存放于惰性气体中并避免光照。

制备方法与用途

TCO-NHS酯是一种PROTAC链接器，属于烷基/醚类，可用于合成PROTAC分子。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4E)-反式环辛烯-琥珀酰亚胺酯 在 哌啶 、 recombinant caspase-3 from human 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.33h， 生成
  参考文献：
  名称：

  通过原位组装纳米粒子对蛋白酶活性进行预靶向成像。

  摘要：

  尚未报道酶活性的预先靶向成像，这可能是由于缺乏在第一步中保留注入的底物用于后续标记的机制所致。在这里，我们报道了使用两个生物正交反应-芳族腈和氨基硫醇的缩合反应以及四嗪和反式环辛烯（TCO）之间的逆电子需求Diels-Alder反应-开发一种新的预靶向成像策略蛋白酶的活性。底物探针（TCO-C-SNAT4）可以被酶靶标（例如caspase-3 / 7）选择性激活，从而触发大环化并随后原位自组装成保留在靶标部位的纳米聚集体。四嗪-成像标签共轭物标记纳米聚集体中的TCO，以产生选择性信号保留，用于体外，细胞和小鼠中的成像。

  DOI：

  10.1002/anie.201916352
• 作为产物：
  描述：

  (Z)-cyclooct-4-enol 在 苯甲酸甲酯 、 三乙胺 作用下， 以 乙醚 、 正己烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 (4E)-反式环辛烯-琥珀酰亚胺酯
  参考文献：
  名称：

  COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERING A SUBSTANCE TO A BIOLOGICAL TARGET

  摘要：

  本申请提供了一种使用生物正交反向电子需求Diels-Alder环加成反应的组合物和方法，用于快速和特异性地将“有效载荷”共价地传递给结合在生物靶点上的配体。

  公开号：

  EP3622968A1

文献信息

• TETRAZINES/TRANS-CYCLOOCTENES IN SOLID PHASE SYNTHESIS OF LABELED PEPTIDES
  申请人：MEMORIAL SLOAN-KETTERING CANCER CENTER

  公开号：US20150359913A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  This invention is in the field of labeled peptide construction for medical treatment and analysis. The invention relates to synthetic labeled peptide compositions, methods of synthesis, and methods of use for the synthetic labeled peptide compositions for medical treatment, imaging, and research purposes.

  这项发明涉及用于医疗治疗和分析的标记肽构建领域。该发明涉及合成标记肽组合物、合成方法以及用于医疗治疗、成像和研究目的的合成标记肽组合物的使用方法。
• [EN] HETEROARYL COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR THERAPEUTIC USE<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE CEUX-CI, ET LEUR UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
  申请人：YISSUM RES DEV CO OF HEBREW UNIV JERUSALEM LTD

  公开号：WO2019155468A1

  公开（公告）日：2019-08-15

  Provided herein are heteroaryl compounds, for example, a compound of Formula I or IA, and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, ameliorating, or preventing one or more symptoms of a disorder, disease, or condition mediated by a casein kinase 1 (CK1), an interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK1), or a cyclin-dependent kinase 9 (CDK9). Formula: (I),(IA)

  本文提供了杂环芳基化合物，例如，式I或IA的化合物，以及其药物组成物。本文还提供了它们用于治疗、改善或预防由酪蛋白激酶1（CK1）、白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK1）或细胞周期依赖性激酶9（CDK9）介导的一种或多种疾病、疾病或症状的方法。公式：（I），（IA）
• Bioorthogonal Imaging of Aurora Kinase A in Live Cells
  作者：Katherine S. Yang、Ghyslain Budin、Thomas Reiner、Claudio Vinegoni、Ralph Weissleder

  DOI：10.1002/anie.201200994

  日期：2012.7.2

  In living color: Aurora kinase A (AKA) was imaged in live cells using a bioorthogonal two‐step reaction with a small molecule AKA inhibitor (see scheme) and a fluorescent reporter. The fluorescent molecule was localized to spindle poles and microtubules during metaphase, consistent with the localization of both endogenous and green fluorescent protein tagged AKA. By using this approach, changes in

  活体颜色：使用小分子 AKA 抑制剂（见方案）和荧光报告基因的生物正交两步反应，在活细胞中对极光激酶 A (AKA) 进行成像。荧光分子在中期定位于纺锤体极和微管，与标记 AKA 的内源性和绿色荧光蛋白的定位一致。通过使用这种方法，还观察到了有丝分裂过程中 AKA 分布的变化。
• An Efficient Method for Labeling Single Domain Antibody Fragments with ¹⁸F Using Tetrazine-<i>Trans</i>-Cyclooctene Ligation and a Renal Brush Border Enzyme-Cleavable Linker
  作者：Zhengyuan Zhou、Nick Devoogdt、Michael R. Zalutsky、Ganesan Vaidyanathan

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.8b00699

  日期：2018.12.19

  Single domain antibody fragments (sdAbs) labeled with 18F have shown promise for assessing the status of oncological targets such as the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) by positron emission tomography (PET). Earlier, we evaluated two residualizing prosthetic agents for 18F-labeling of anti-HER2 sdAbs; however, these methods resulted in poor labeling yields and high uptake of 18F activity in the kidneys. To potentially mitigate these limitations, we have now developed an 18F labeling method that utilizes the trans-cyclooctene (TCO)-tetrazine (Tz)-based inverse-electron demand Diels–Alder reaction (IEDDAR) in tandem with a renal brush border enzyme-cleavable glycine-lysine (GK) linker in the prosthetic moiety. The HER2-targeted sdAb 2Rs15d was derivatized with TCO-GK-PEG4-NHS or TCO-PEG4-NHS, which lacks the cleavable linker. As an additional control, the non HER2-specific sdAb R3B23 was derivatized with TCO-GK-PEG4-NHS. The resultant sdAb conjugates were labeled with 18F by IEDDAR using [18F]AlF-NOTA-PEG4-methyltetrazine. As a positive control, the 2Rs15d sdAb was radioiodinated using the well-characterized residualizing prosthetic agent, N-succinimidyl 4-guanidinomethyl-3-[125I]iodobenzoate ([125I]SGMIB). Synthesis of [18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d was achieved with an overall radiochemical yield (RCY) of 17.8 ± 1.5% (n = 5) in 90 min, a significant improvement over prior methods (3–4% in 2–3 h). In vitro assays indicated that [18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d bound with high affinity and immunoreactivity to HER2. In normal mice, when normalized to coinjected [125I]SGMIB-2Rs15d, the kidney uptake of [18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d was 15- and 28-fold lower (P < 0.001) than that seen for the noncleavable control ([18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-2Rs15d) at 1 and 3 h, respectively. Uptake of [18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d in HER2-expressing SKOV-3 ovarian carcinoma xenografts implanted in athymic mice was about 80% of that seen for coinjected [125I]SGMIB-2Rs15d. On the other hand, kidney uptake was 5–6-fold lower, and as a result, tumor-to-kidney ratios were 4-fold higher for [18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d than those for [125I]SGMIB-2Rs15d. SKOV-3 xenografts were clearly delineated even at 1 h after administration of [18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d by Micro-PET/CT imaging with even higher contrast observed thereafter. In conclusion, this strategy warrants further evaluation for labeling small proteins such as sdAbs because it offers the benefits of good radiochemical yields and enhanced tumor-to-normal tissue ratios, particularly in the kidney.

  带有 18F 标记的单域抗体片段 (sdAbs) 已显示出通过正电子发射断层扫描 (PET) 评估人表皮生长因子受体 2 (HER2) 等肿瘤学靶点状态的潜力。早期，我们评估了两种残余化辅基用于 18F 标记抗 HER2 sdAbs;然而，这些方法导致标记产率较低且肾脏中 18F 活性摄取较高。为了潜在地缓解这些局限性，我们现在开发了一种 18F 标记方法，该方法利用反式-环辛烯 (TCO)-四嗪 (Tz) 基反电子需求的 Diels-Alder 反应 (IEDDAR) 与肾刷状缘酶可切割的甘氨酸-赖氨酸 (GK) 连接子相结合的策略。HER2 靶向的 sdAb 2Rs15d 被衍生化为 TCO-GK-PEG4-NHS 或不含可切割连接子的 TCO-PEG4-NHS。作为额外对照，非 HER2 特异性的 sdAb R3B23 被衍生化为 TCO-GK-PEG4-NHS。所得的 sdAb 偶联物通过使用 [18F]AlF-NOTA-PEG4-甲基四嗪的 IEDDAR 反应进行 18F 标记。作为阳性对照，2Rs15d sdAb 通过使用广为人知的残余化辅基 N-琥珀酰亚胺基 4-胍基甲基-3-[125I]碘苯甲酸 ([125I]SGMIB) 进行放射碘标记。[18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d 的合成在 90 分钟内实现了 17.8 ± 1.5%（n = 5）的总放射化学产率 (RCY)，这相对于先前方法（2-3 小时内的 3-4%）有了显著改进。体外实验表明，[18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d 对 HER2 具有高亲和力和免疫反应性。在正常小鼠中，当相对于共注射的 [125I]SGMIB-2Rs15d 进行归一化时，[18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d 在 1 和 3 小时时的肾脏摄取分别比不可切割对照组（[18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-2Rs15d）低 15 倍和 28 倍（P < 0.001）。在无胸腺小鼠中植入的 HER2 表达的 SKOV-3 卵巢癌异种移植模型中，[18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d 的摄取约为共注射的 [125I]SGMIB-2Rs15d 的 80%。另一方面，肾脏摄取低 5-6 倍，因此肿瘤与肾脏比率比 [125I]SGMIB-2Rs15d 高 4 倍。即使在注射 [18F]AlF-NOTA-Tz-TCO-GK-2Rs15d 1 小时后，SKOV-3 异种移植体也能通过 Micro-PET/CT 成像清晰地描绘出来，随后观察到更高的对比度。总之，这种方法值得进一步评估用于标记小蛋白如 sdAbs，因为它提供了良好的放射化学产率和增强的肿瘤与正常组织比率，特别是在肾脏方面。
• Monochromophoric Design Strategy for Tetrazine-Based Colorful Bioorthogonal Probes with a Single Fluorescent Core Skeleton
  作者：Youngjun Lee、Wansang Cho、June Sung、Eunha Kim、Seung Bum Park

  DOI：10.1021/jacs.7b10433

  日期：2018.1.24

  applicability as bioorthogonal probes was demonstrated with fluorescence bioimaging of innate microtubule and mitochondria using docetaxel-TCO and triphenylphosphonium-TCO in live cells without washing steps. We believe this study could provide new insight for the reliable and generally applicable molecular design strategy to develop bioorthogonal fluorogenic probes having an excellent turn-on ratio

  荧光生物正交探针是活细胞条件下荧光成像的理想选择。通过利用四嗪 (Tz) 作为生物正交反应单元和荧光猝灭剂的双重功能，荧光团-Tz 偶联物 (FLTz) 已被用于通过逆电子需求 Diels-Alder 进行荧光活细胞成像。 iEDDA) 型生物正交反应。然而，大多数 FLTz 策略依赖于供体-受体型能量转移机制，这限制了探针发射波长的红移，而不会降低荧光开启/关闭比。为了解决这个限制，本文提出了一种单色团设计策略，用于制作一系列跨越广泛发射颜色的 FLTz。对于具有最小结构差异的设计策略的系统比较，我们选择了基于吲哚嗪的发射可调谐首尔荧光 (SF) 作为模型荧光团系统。因此，通过诱导茚茚核的 Tz 和 π 共轭系统之间的强电子耦合，我们有效地淬灭了 SF-四嗪共轭物 (SFTzs) 的荧光，并在 iEDDA 与反式反应后实现了 1000 倍以上的荧光增强。环辛烯 (TCO)。重要的是，无论