bis(2-propyl) N4-benzoyl-1-(S)-(2-phosphonomethoxy-3-triphenylmethoxypropyl)cytosine | 148873-52-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 英文名称: bis(2-propyl) N4-benzoyl-1-(S)-(2-phosphonomethoxy-3-triphenylmethoxypropyl)cytosine
• 英文别名: bis(2-propyl) N⁴-benzoyl-1-(S)-(2-phosphonomethoxy-3-triphenylmethoxypropyl)cytosine
• CAS: 148873-52-3
• 化学式: C₄₀H₄₄N₃O₇P
• 分子量: 709.779
• InChiKey: PVERTVWYMDCEQI-BHVANESWSA-N

物化性质

• 密度：
  1.19±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.89
• 重原子数：
  51.0
• 可旋转键数：
  17.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  117.98
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  9.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  bis(2-propyl) N4-benzoyl-1-(S)-(2-phosphonomethoxy-3-triphenylmethoxypropyl)cytosine 在 三甲基溴硅烷 、 sodium methylate 作用下， 生成 西多福韦
  参考文献：
  名称：

  Syntheses of Enantiomeric N-(3-Hydroxy-2-phosphonomethoxypropyl) Derivatives of Purine and Pyrimidine Bases

  摘要：

  描述了制备N-(3-羟基-2-膦甲氧基丙基)（HPMP）衍生物的方法，其中包括（2S）-和（2R）-构型的化合物I和XXVII。一般方法始于相应的N-(2,3-二羟基丙基)衍生物，通过将其转化为（R）-对映体XIII（通过碱与（R）-环氧丙酯（XII）在碳酸铯存在下的反应和随后的甲醇解）或通过在相同试剂存在下，通过碱与（R）-2,2-二甲基-4-对甲苯磺酰氧甲基-1,3-二氧兰（V）烷基化，将其转化为（S）-对映体XI。化合物XI和XIII中的杂环碱基上的氨基被硅烷化后与苯甲酰氯反应，得到的N-苯甲酸酯XV和XVII在与三苯甲基氯反应时生成相应的3'-O-三苯甲基衍生物XVI和XVIII。这些化合物与双(2-丙基)对磺酸氧甲基膦酸酯（XXIII）在二甲基甲酰胺中与氢化钠存在下反应，得到完全保护的二酯体XXIV和XXVIII。这些化合物可以选择性地酸水解以去除三苯甲基基团，仅形成化合物XXXV，或者经甲醇解然后酸水解以去除三苯甲基和N-苯甲酰基团，并导致化合物XXVI和XXX，或者经溴三甲基硅烷处理以去除三苯甲基和2-丙基基团，形成XXXI型膦酸酯。然后将这三种类型的化合物转化为（S）-系列（I）和（R）-系列（XXVII）的自由膦酸酯。制备了胞嘧啶（Ia、XXVIIa）、腺嘌呤（Ib、XXVIIb）、2,6-二氨基嘌呤（Ic、XXVIIc）和鸟嘌呤（Id、XXVIId）的衍生物。部分阻塞的腺嘌呤衍生物XXXV与甲磺酰衍生物XXIII进行缩合反应，随后去保护作用，得到9-(S)-(2,3-二磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤（XLIII）。将相同化合物XXXV或其（R）-对映体XXXVIII与二乙基膦酸酯反应，随后去保护，得到3'-O-磷酰化衍生物（S）-HPMPA（XXXVII）和（R）-HPMPA（XL）。

  DOI：

  10.1135/cccc19930649
• 作为产物：
  描述：

  亚磷酸二异丙酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙基碳酸氢铵缓冲液 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 120.0h， 生成 bis(2-propyl) N4-benzoyl-1-(S)-(2-phosphonomethoxy-3-triphenylmethoxypropyl)cytosine
  参考文献：
  名称：

  Syntheses of Enantiomeric N-(3-Hydroxy-2-phosphonomethoxypropyl) Derivatives of Purine and Pyrimidine Bases

  摘要：

  描述了制备N-(3-羟基-2-膦甲氧基丙基)（HPMP）衍生物的方法，其中包括（2S）-和（2R）-构型的化合物I和XXVII。一般方法始于相应的N-(2,3-二羟基丙基)衍生物，通过将其转化为（R）-对映体XIII（通过碱与（R）-环氧丙酯（XII）在碳酸铯存在下的反应和随后的甲醇解）或通过在相同试剂存在下，通过碱与（R）-2,2-二甲基-4-对甲苯磺酰氧甲基-1,3-二氧兰（V）烷基化，将其转化为（S）-对映体XI。化合物XI和XIII中的杂环碱基上的氨基被硅烷化后与苯甲酰氯反应，得到的N-苯甲酸酯XV和XVII在与三苯甲基氯反应时生成相应的3'-O-三苯甲基衍生物XVI和XVIII。这些化合物与双(2-丙基)对磺酸氧甲基膦酸酯（XXIII）在二甲基甲酰胺中与氢化钠存在下反应，得到完全保护的二酯体XXIV和XXVIII。这些化合物可以选择性地酸水解以去除三苯甲基基团，仅形成化合物XXXV，或者经甲醇解然后酸水解以去除三苯甲基和N-苯甲酰基团，并导致化合物XXVI和XXX，或者经溴三甲基硅烷处理以去除三苯甲基和2-丙基基团，形成XXXI型膦酸酯。然后将这三种类型的化合物转化为（S）-系列（I）和（R）-系列（XXVII）的自由膦酸酯。制备了胞嘧啶（Ia、XXVIIa）、腺嘌呤（Ib、XXVIIb）、2,6-二氨基嘌呤（Ic、XXVIIc）和鸟嘌呤（Id、XXVIId）的衍生物。部分阻塞的腺嘌呤衍生物XXXV与甲磺酰衍生物XXIII进行缩合反应，随后去保护作用，得到9-(S)-(2,3-二磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤（XLIII）。将相同化合物XXXV或其（R）-对映体XXXVIII与二乙基膦酸酯反应，随后去保护，得到3'-O-磷酰化衍生物（S）-HPMPA（XXXVII）和（R）-HPMPA（XL）。

  DOI：

  10.1135/cccc19930649

文献信息

• Preparation of C-5 Substituted Cidofovir Derivatives
  作者：Marcela Krečmerová、Milena Masojídková、Antonín Holý

  DOI：10.1135/cccc20060579

  日期：——

  1-[(S)-3-Hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]cytosine (HPMPC, cidofovir) was modified by substitution on the base moiety in positions C-5 andN⁴. Key intermediates of these syntheses, diisopropyl esters of (S)-1-[2-(phosphonomethoxy)-3-(triphenylmethoxy)propyl]-5-alkylcytosines (6and7) prepared from 5-alkyl-4-methoxypyrimidin-2(1H)-ones were transformed to the corresponding 5-substituted cytosine orN⁴-alkylcytosine derivatives by the action of ammonia or primary amines, respectively. These fully protected phosphonate esters gave by treatment with bromotrimethylsilane followed by hydrolysis free phosphonic acids: 1-[(S)-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]-5-methylcytosine (5-methyl-HPMPC,10), 5-ethyl-1-[(S)-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]cytosine (5-ethyl-HPMPC,11) and a series of 5-ethyl-HPMPC analogues17-21bearing various substituents inN⁴position (cyclopropyl, cyclopentyl, 2-hydroxyethyl, allyl, 2-(dimethylamino)ethyl). 5-Ethynyl-1-[(S)-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]cytosine (5-ethynyl-HPMPC,26) was prepared from 5-iodocytosine derivative23using Sonogashira coupling with (trimethylsilyl)acetylene, CuI and [PdCl₂(Ph₃P)₂]. None of the prepared compounds exhibited antiviral activity in vitro.

  1-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]胞苷（HPMPC，西多福韦）在C-5和N4位置上对碱基部分进行了取代修饰。这些合成的关键中间体，即()-1-[2-(磷酸甲氧基)-3-(三苯甲氧基)丙基]-5-烷基胞嘧啶（6和7）的二异丙酯，是由5-烷基-4-甲氧基嘧啶-2(1H)-酮制备而成，通过氨或一级胺的作用分别转化为相应的5-取代胞嘧啶或N4-烷基胞嘧啶衍生物。这些完全保护的磷酸酯经溴三甲基硅烷处理后，随后经水解得到自由磷酸：1-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]-5-甲基胞嘧啶（5-甲基-HPMPC，10），5-乙基-1-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]胞嘧啶（5-乙基-HPMPC，11）和一系列带有各种N4位置取代基（环丙基，环戊基，2-羟乙基，烯丙基，2-(二甲基氨基)乙基）的5-乙基-HPMPC类似物17-21。5-乙炔基-1-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]胞嘧啶（5-乙炔基-HPMPC，26）是由5-碘胞嘧啶衍生物23通过Sonogashira偶联与(三甲基硅基)乙炔，CuI和[PdCl2(Ph3P)2]制备的。所有制备的化合物均未在体外显示抗病毒活性。