8-表他克莫司 | 104987-11-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 中文名称: 8-表他克莫司
• 中文别名: 8-表大环哌喃；8-表泰克利玛；8-epi-他克莫司；他克莫司8-表位
• 英文名称: (3S,4R,5S,8S,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-5,19-dihydroxy-14,16-dimethoxy-15,19-epoxy-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-8-(2-propen-1-yl)-4,10,12,18-tetramethyl-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone
• 英文别名: 8-epi-tacrolimus；FK-506；8-epitacrolimus；(1R,9S,12S,13R,14S,17S,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-1,14-dihydroxy-12-[(E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17-prop-2-enyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone
• CAS: 104987-11-3；129212-35-7；135635-56-2；144490-63-1
• 化学式: C₄₄H₆₉NO₁₂
• 分子量: 804.031
• InChiKey: QJJXYPPXXYFBGM-NCGCDJFJSA-N

物化性质

• 熔点：
  113-115°C
• 沸点：
  871.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  57
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.77
• 拓扑面积：
  178
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xi,T
• 安全说明：
  S26,S36,S45
• 危险类别码：
  R36/37/38,R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• RTECS号：
  KD4201200
• 危险类别：
  6.1
• 包装等级：
  III
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P310+P330,P405,P501
• 危险性描述：
  H301

制备方法与用途

他克莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂,主要通过以下机制发挥作用:

1. 与FK506结合蛋白(FKBP)形成复合体。

2. 降低T细胞中肽酰脯氨酰异构酶活性。

3. 抑制白细胞介素-2的合成。

4. 主要用于预防器官移植后的排异反应,对急性排异反应疗效更佳。

他克莫司的生产工艺如下:

1. 发酵生产:从Streptomyces tsukubaensis菌种发酵得到。

2. 提取分离:将发酵液过滤后用丙酮提取,通过树脂柱层析纯化。

3. 净化:经过硅胶色谱和反相高效液相色谱进一步纯化。

4. 结晶:浓缩溶液重结晶得到无色棱状结晶的纯品。

他克莫司的主要用途:

1. 器官移植后预防排异反应

2. 治疗某些自身免疫性疾病,如肾炎、视网膜炎等

需要注意的是,他克莫司是一种处方药,需在医生指导下使用。由于其较强的免疫抑制作用,可能存在感染风险和肾毒性等不良反应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-表他克莫司 以 xylene 为溶剂， 反应 24.0h， 以45%的产率得到(E/Z)-FK-506 26,28-Allylic Ester Rearrangement Impurity
  参考文献：
  名称：

  免疫抑制剂FK-506的热重排

  摘要：

  在回流条件下在二甲苯中处理FK-506会导致分子的烯丙基酯部分发生[3,3]σ重排，从而生成新的扩环大环内酯。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)97095-3
• 作为产物：
  描述：

  他克莫司 在 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-2-ene 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以14.7%的产率得到8-表他克莫司
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Characterization of an Epimer of Tacrolimus, an Immunosuppressive Drug

  摘要：

  8-Epitacrolimus (2), a new L-pipecolic acid macrolide lactone, was obtained by base-catalyzed epimerization of tacrolimus (FK-506, 1), an important immunosuppressive drug, and its structure determined by a single-crystal X-ray diffraction method. The compound was fully characterized by spectroscopic techniques. The epimer is of importance due to its potential biological effects as well as because of its possible formation during formulation, handling, and use of tacrolimus products.

  DOI：

  10.1021/np9007975

文献信息

• Some transformations of tacrolimus, an immunosuppressive drug
  作者：Dorthe M. Skytte、Jerzy W. Jaroszewski、Kenneth T. Johansen、Steen Honoré Hansen、Liselotte Hansen、Peter G. Nielsen、Karla Frydenvang

  DOI：10.1016/j.ejps.2012.12.001

  日期：2013.2

  formation of 8-epitacrolimus. The latter is converted by p-toluenesulfonic acid to 5-deoxy-Delta(5,6)-8-epitacrolimus. Treatment of tacrolimus with weak base (1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonene) gives, in addition to 8-epitacrolimus, the open-chain acid corresponding to 5-deoxy-Delta(5,6)-tacrolimus, a rare non-cyclic derivative of tacrolimus. Strong base (t-butoxide) causes pronounced degradation of the

  描述了大环内酯他克莫司的转化（一种由链霉菌属物种产生的重要的免疫抑制药物）。这些转化产物主要作为药物杂质分析的参考物质而受到关注。在酸作用下（对甲苯磺酸在甲苯中），他克莫司通过从β-羟基酮部分失水而失水，并在C-8处部分反转构型，从而形成5-deoxy-Delta（5,6） -他克莫司和5-脱氧-Delta（5,6）-8-表他克莫司。后者的结构通过单晶X射线晶体学确定。在自由基（沸腾的甲苯中的碘）的作用下，会形成相同的产物，同时还会生成8-表古草定。后者通过对甲苯磺酸转化为5-脱氧-δ（5,6）-8-表古草定。用弱碱（1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯）处理他克莫司，除8-表古克莫司外，还产生一种与5-脱氧-δ（5,6）-他克莫司相对应的开链酸他克莫司的非环状衍生物。强碱（叔丁醇）会导致分子明显降解。他克莫司的热解通过烯丙基酯部分的明显的[3,3]-σ重排而导致环膨胀，随后水从β-羟基酮部分损失。广泛使用2D
• STABILIZED TACROLIMUS COMPOSITION
  申请人：Skak Nikolaj

  公开号：US20110201639A1

  公开（公告）日：2011-08-18

  The invention relates to a stable pharmaceutical composition comprising comprising a solid dispersion of tacrolimus in a vehicle further comprising a stabilizing agent capable of providing a pH below 7 in the composition, as measured after re-dispersion in water, and preventing or reducing the formation upon storage of major degradation products of tacrolimus, in particular the 8-epitacrolimus.
• US9549918B2
  申请人：——

  公开号：US9549918B2

  公开（公告）日：2017-01-24
• Thermal rearrangement of the immunosuppressant FK-506
  作者：H. Ok、B.H. Arison、R.G. Ball、T.R. Beattie、M.H. Fisher、M.J. Wyvratt

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)97095-3

  日期：1990.1

  Treatment of FK-506 in xylene at reflux results in a [3,3] sigmatropic rearrangement of the allylic ester portion of the molecule to give a new ring expanded macrolide.

  在回流条件下在二甲苯中处理FK-506会导致分子的烯丙基酯部分发生[3,3]σ重排，从而生成新的扩环大环内酯。
• Synthesis and Characterization of an Epimer of Tacrolimus, an Immunosuppressive Drug
  作者：Dorthe M. Skytte、Karla Frydenvang、Liselotte Hansen、Peter G. Nielsen、Jerzy W. Jaroszewski

  DOI：10.1021/np9007975

  日期：2010.4.23

  8-Epitacrolimus (2), a new L-pipecolic acid macrolide lactone, was obtained by base-catalyzed epimerization of tacrolimus (FK-506, 1), an important immunosuppressive drug, and its structure determined by a single-crystal X-ray diffraction method. The compound was fully characterized by spectroscopic techniques. The epimer is of importance due to its potential biological effects as well as because of its possible formation during formulation, handling, and use of tacrolimus products.