2-amino-7-isopropyl-5-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-5H-chromeno[2,3-b]pyridine-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: 2-amino-7-isopropyl-5-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-5H-chromeno[2,3-b]pyridine-3-carboxamide
• 英文别名: 2-amino-5-oxo-7-(propan-2-yl)-N-(1H-tetrazol-5-yl)-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxamide；2-amino-5-oxo-7-propan-2-yl-N-(2H-tetrazol-5-yl)chromeno[2,3-b]pyridine-3-carboxamide
• 化学式: C₁₇H₁₅N₇O₃
• 分子量: 365.351
• InChiKey: JDIHMNISRGRMDY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  氨来诺 在 吡啶 、 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 2-amino-7-isopropyl-5-oxo-N-(1H-tetrazol-5-yl)-5H-chromeno[2,3-b]pyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Amlexanox的羧酸衍生物显示出对TBK1和IKKε的增强效力，并揭示了选择性抑制的机制。

  摘要：

  慢性低度炎症是肥胖症的标志，肥胖症是发生2型糖尿病的危险因素。药物氨lexanox抑制IκB激酶ε（IKKε）和TANK结合激酶1（TBK1），以促进能量消耗并改善胰岛素敏感性。临床研究表明，对于一部分患有潜在脂肪组织炎症的糖尿病患者，尽管效力适中，但仍需要改进的类似物。本文中，我们报告了TBK1的晶体结构与氨纶和一系列修饰其羧酸部分的类似物的复合物。羧酸的去除或相邻Thr156残基的突变显着降低了对TBK1的效力，而转化为短酰胺或酯几乎消除了抑制作用。IKKε受这些修改的影响较小，可能是由于其铰链发生了变化，从而增加了构象可塑性。安装四唑羧酸生物甾醇对IKKε和TBK1的效力分别提高到200和400 nM。尽管体外效能有所改善，但在脂肪细胞中，没有任何类似物会比氨lexanox产生更大的反应，这可能是因为吸收和分布发生了变化。本文所述的结构-活性关系和共晶体结构将有助于将来使用氨lexa

  DOI：

  10.1124/mol.118.112185

文献信息

• AMLEXANOX ANALOGS
  申请人：The Regents of the University of Michigan

  公开号：US20170217980A1

  公开（公告）日：2017-08-03

  Provided herein are amlexanox analogs and methods for the treatment and/or prevention of diabetes, impaired insulin signaling, obesity, or other related diseases and conditions therewith.
• Carboxylic Acid Derivatives of Amlexanox Display Enhanced Potency toward TBK1 and IKK<i>ε</i> and Reveal Mechanisms for Selective Inhibition
  作者：Tyler S. Beyett、Xinmin Gan、Shannon M. Reilly、Louise Chang、Andrew V. Gomez、Alan R. Saltiel、Hollis D. Showalter、John J. G. Tesmer

  DOI：10.1124/mol.118.112185

  日期：2018.10

  inflammation, albeit with moderate potency, necessitating the need for improved analogs. Herein we report crystal structures of TBK1 in complex with amlexanox and a series of analogs that modify its carboxylic acid moiety. Removal of the carboxylic acid or mutation of the adjacent Thr156 residue significantly reduces potency toward TBK1, whereas conversion to a short amide or ester nearly abolishes the inhibitory

  慢性低度炎症是肥胖症的标志，肥胖症是发生2型糖尿病的危险因素。药物氨lexanox抑制IκB激酶ε（IKKε）和TANK结合激酶1（TBK1），以促进能量消耗并改善胰岛素敏感性。临床研究表明，对于一部分患有潜在脂肪组织炎症的糖尿病患者，尽管效力适中，但仍需要改进的类似物。本文中，我们报告了TBK1的晶体结构与氨纶和一系列修饰其羧酸部分的类似物的复合物。羧酸的去除或相邻Thr156残基的突变显着降低了对TBK1的效力，而转化为短酰胺或酯几乎消除了抑制作用。IKKε受这些修改的影响较小，可能是由于其铰链发生了变化，从而增加了构象可塑性。安装四唑羧酸生物甾醇对IKKε和TBK1的效力分别提高到200和400 nM。尽管体外效能有所改善，但在脂肪细胞中，没有任何类似物会比氨lexanox产生更大的反应，这可能是因为吸收和分布发生了变化。本文所述的结构-活性关系和共晶体结构将有助于将来使用氨lexa