glyoxal bis(4-methyl-3-thiosemicarbazone) | 18667-49-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: glyoxal bis(4-methyl-3-thiosemicarbazone)
• 英文别名: GTSM；1-Methyl-3-[2-(methylcarbamothioylhydrazinylidene)ethylideneamino]thiourea
• CAS: 18667-49-7
• 化学式: C₆H₁₂N₆S₂
• 分子量: 232.333
• InChiKey: OQAXPRMBCFLULK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  248-249 °C
• 沸点：
  338.2±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  glyoxal bis(4-methyl-3-thiosemicarbazone) 、 copper(II) acetate monohydrate 在 POVA 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 Cu(gtsm)
  参考文献：
  名称：

  Pharmacokinetics of CuGTSM, a Novel Drug Candidate, in a Mouse Model of Menkes Disease

  摘要：

  门克氏症是一种罕见的遗传性疾病，由于 ATP7A 基因突变导致全身性铜缺乏，从而引起严重的神经退行性疾病。目前的肠外药物疗效有限，因此需要一种可以口服的有效药物。本研究重点研究了乙二醛-双（N(4)-甲基硫代氨基甲酰）-铜（II）（CuGTSM），该药物已在黄斑小鼠（一种孟克斯病的小鼠模型）中显示出疗效，并研究了其药代动力学。此外，还制备了纳米 CuGTSM（nCuGTSM），并研究了纳米化对 CuGTSM 药代动力学的影响。给雄性黄斑小鼠或 C3H/HeNCrl 小鼠（对照组）口服 CuGTSM 或 nCuGTSM（10 mg/kg），并通过连续采血获得血浆。通过 LC-MS/MS 测定血浆中 CuGTSM 和 GTSM 的浓度，并计算药代动力学参数。当口服 CuGTSM 时，两种小鼠品系的血浆中都能检测到 CuGTSM 和 GTSM。在给药 nCuGTSM 时，两种小鼠品系的 CuGTSM 和 GTSM 的 Cmax 都明显高于给药 CuGTSM，平均停留时间也长于给药 CuGTSM。与 C3H/HeNCrl 小鼠相比，黄斑小鼠在给药 CuGTSM 或 nCuGTSM 时，AUC 比值（GTSM/CuGTSM）明显更高，血浆 CuGTSM 浓度更低。口服 CuGTSM 在黄斑小鼠体内的吸收得到了证实，纳米制剂改善了 CuGTSM 在体内的吸收和保留。不过，黄斑小鼠血浆中的 CuGTSM 浓度低于对照组小鼠，这表明 CuGTSM 更容易解离。

  DOI：

  10.1007/s11095-021-03090-0
• 作为产物：
  描述：

  草酸醛 、 4-甲基氨基硫脲 在 硫酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 glyoxal bis(4-methyl-3-thiosemicarbazone)
  参考文献：
  名称：

  从药物性双（硫代半碳氮杂铜）化合物中铜的氧化释放

  摘要：

  从铜-双-硫代嘧啶铜氮杂铜络合物向细胞内递送治疗性或分析性铜的机制通常涉及内源性还原剂将单电子还原为Cu（I）类似物的机制，从而使金属离子不稳定且与bis--不牢固地配位。硫半脲（btsc）配体。但是，本文所述的电化学和光谱研究表明，Cu II（btsc）和Zn II ATSM（btsc =二乙酰基-双（4-甲基硫代半碳氮杂））复合物的单电子氧化在生理氧化剂范围内发生，导致还存在未被认可的铜释放的氧化途径。H 2 O 2氧化Cu II（btsc）由髓过氧化物酶或辣根过氧化物酶，HOCl和牛磺酸氯胺（它们主要是由MPO催化反应在活化的中性粒细胞中产生的氯化剂）以及过氧化亚硝酸盐类（ONOOH，ONOOCO 2 –）催化的被证明。与还原不同，氧化反应通过不可逆的配体氧化进行，最终释放出Cu（II）。2-吡啶基偶氮间苯二酚络合物用于证明通过与过氧亚硝酸盐类物质反应释放Cu（II）涉及限速过氧O-

  DOI：

  10.1021/acs.inorgchem.8b00853

文献信息

• Radical-Trapping Antioxidant Activity of Copper and Nickel Bis(Thiosemicarbazone) Complexes Underlies Their Potency as Inhibitors of Ferroptotic Cell Death
  作者：Omkar Zilka、Jia-Fei Poon、Derek A. Pratt

  DOI：10.1021/jacs.1c08254

  日期：2021.11.17

  inhibitor of (phospho)lipid peroxidation. In THF autoxidations, CuATSM reacts with THF-derived peroxyl radicals with kinh = 2.2 × 106 M–1 s–1─roughly 10-fold greater than α-tocopherol (α-TOH), Nature’s best RTA. Mechanistic studies reveal no H/D kinetic isotope effects and a lack of rate-suppressing effects from H-bonding interactions, implying a different mechanism from α-TOH and other canonical RTAs, which

  在此我们证明了铜 (II)-二乙酰-双 ( N 4 -甲基氨基硫脲) (CuATSM) 是治疗 ALS 和帕金森病的临床候选药物，是一种高效的自由基捕获抗氧化剂 (RTA) 和 (phospho) 的抑制剂脂质过氧化。在 THF 自动氧化中，CuATSM 与 THF 衍生的过氧自由基反应，k inh = 2.2 × 10 6 M –1 s –1─大约是自然界最好的 RTA α-生育酚 (α-TOH) 的 10 倍。机理研究表明，没有 H/D 动力学同位素效应，并且缺乏 H 键相互作用的速率抑制效应，这意味着与 α-TOH 和其他典型 RTA 的机制不同，后者通过 H 原子转移 (HAT) 反应。对于相应的 Ni 2+络合物和 Cu 2+和 Ni 2+的络合物，观察到类似的反应性与其他双（氨基硫脲）配体。计算证实了限速 HAT 不能解释观察到的 RTA 活性的实验发现，而是表明可逆地向双（氨
• Identification of differential anti-neoplastic activity of copper bis(thiosemicarbazones) that is mediated by intracellular reactive oxygen species generation and lysosomal membrane permeabilization
  作者：Christian Stefani、Zaynab Al-Eisawi、Patric J. Jansson、Danuta S. Kalinowski、Des R. Richardson

  DOI：10.1016/j.jinorgbio.2015.08.010

  日期：2015.11

  and disubstituted bis(thiosemicarbazones). This alkyl substitution pattern governed their: (1) CuII/I redox potentials; (2) ability to induce cellular 64Cu release; (3) lipophilicity; and (4) anti-proliferative activity. The potent anti-cancer Cu complex of the unsubstituted bis(thiosemicarbazone) analog, glyoxal bis(4-methyl-3-thiosemicarbazone) (GTSM), generated intracellular reactive oxygen species

  双（硫代半脲）及其铜（Cu）配合物具有独特的抗肿瘤特性。但是，它们的作用机理仍不清楚。我们检查了十二个双（硫代半氨基甲酮）的结构-活性关系，以阐明有关其抗癌功效的因素。重要的是，在配体主链的二亚胺位置上的烷基取代产生两个不同的基团，即未取代/单取代和二取代的双（硫代半咔唑酮）。这种烷基取代模式控制着它们：（1）Cu II / I氧化还原电势；（2）诱导细胞64的能力铜释放；（3）亲脂性；（4）抗增殖活性。未取代的双（硫代半碳zone酮）类似物乙二醛双（4-甲基-3-硫代半碳zone酮）（GTSM）的有效抗癌铜络合物可生成细胞内活性氧（ROS），并通过非螯合的铜螯合作用而减弱有毒的铜螯合剂四硫代钼酸盐和抗氧化剂N-乙酰-1-半胱氨酸。荧光显微镜显示，Cu（GTSM）的抗癌活性部分归因于溶酶体膜通透性（LMP）。这项研究首次凸显了ROS和LMP在双（硫代半脲酮）的抗癌活性中的作用。
• Synthesis, Characterization, and Biological Activity of Hybrid Thiosemicarbazone–Alkylthiocarbamate Metal Complexes
  作者：Sarah A. Andres、Kritika Bajaj、Nicholas S. Vishnosky、Megan A. Peterson、Mark S. Mashuta、Robert M. Buchanan、Paula J. Bates、Craig A. Grapperhaus

  DOI：10.1021/acs.inorgchem.0c00182

  日期：2020.4.6

  compared with at least 20-fold less activity in IMR90 nonmalignant lung fibroblasts. In comparison, the nickel complexes were much less active and had little cancer-selectivity. Varying by ligand, the zinc complexes were less potent or had comparable activity compared to that of the corresponding copper complex. UV–visible spectroscopy indicated that zinc complex 10 was transmetalated in the presence

  合成了一系列衍生自4-甲基-3-硫代氨基脲和肼基硫代甲酸O-烷基酯的杂化配体（H 2 L 1 - H 2 L 3），并进行了NMR表征。配体与铜（4 – 6），镍（7 – 9）和锌（10 – 12）螯合，并通过光谱学，电化学和单晶X射线晶体学表征。螯合金属在Cu II / I中显示出明显的阳极位移相对于其双（硫代半脲）类似物的还原电位约为160 mV。金属螯合物4 - 12用MTT测定法对潜在的抗癌活性进行评价，和选定的结果由产克隆和台盼蓝测定法确认。发现铜衍生物4和6具有有效的抗癌和抗癌作用，GI 50在A549肺腺癌细胞中，其值小于100 nM，而在IMR90非恶性肺成纤维细胞中，其活性至少低20倍。相比之下，镍络合物的活性低得多，对癌症的选择性也很小。与配体不同，与相应的铜配合物相比，锌配合物的效力较低或具有可比的活性。紫外可见光谱表明，在等摩尔铜存在下，锌络合物10被金属转移，而镍
• Effect of Structural Modifications to Glyoxal-bis(thiosemicarbazonato)copper(II) Complexes on Cellular Copper Uptake, Copper-Mediated ATP7A Trafficking, and P-Glycoprotein Mediated Efflux
  作者：Karla M. Acevedo、David J. Hayne、Lachlan E. McInnes、Asif Noor、Clare Duncan、Diane Moujalled、Irene Volitakis、Angela Rigopoulos、Kevin J. Barnham、Victor L. Villemagne、Anthony R. White、Paul S. Donnelly

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01158

  日期：2018.2.8

  HEK293, and HEK293 P-gp cell lines. Treatment of the cells with the copper complexes increased intracellular copper and increased levels of p-ERK due to activation of the Ras-Raf-MEK-ERK pathway. Treatment of SKOV-3 cells with low concentrations (μM) of two of the copper complexes led to trafficking of the endogenous copper transporter ATP7A from the Golgi network to the cell membrane. Experiments in HEK293

  双（硫代半碳氮杂）铜（II）络合物作为癌症和神经退行性疾病的潜在治疗剂以及正电子发射断层扫描（PET）的显像剂备受关注。六个双细胞摄取（thiosemcarbazonato）铜（II）配合物从乙二醛衍生的，具有不同官能团的Cu（GTS X），其中X在SKOV-3，HEK293和HEK293 P-gp细胞系中研究了不同的官能团。由于Ras-Raf-MEK-ERK途径的激活，用铜络合物处理细胞增加了细胞内铜和增加了p-ERK的水平。用低浓度（μM）的两种铜络合物处理SKOV-3细胞导致内源性铜转运蛋白ATP7A从高尔基网络转运到细胞膜。在HEK293和HEK293-P-gp细胞中进行的实验表明，Cu（gtsm）和Cu（gtse）是P-gp外排蛋白的底物，但具有吡咯烷官能团Cu（gtspyr）的复合物不是。在小鼠中进行的PET实验表明，[ 64 Cu] Cu（gtspyr）具有合理的脑摄取，但肝摄取高。
• Structural trends in copper(<scp>ii</scp>) bis(thiosemicarbazone) radiopharmaceuticals
  作者：Philip J. Blower、Thomas C. Castle、Andrew R. Cowley、Jonathan R. Dilworth、Paul S. Donnelly、Elena Labisbal、Frank E. Sowrey、Simon J. Teat、Michael J. Went

  DOI：10.1039/b307499d

  日期：——

  Redox-related changes in biological properties of copper bis(thiosemicarbazone) radiopharmaceuticals are induced by backbone alkylation. To determine whether these changes are mediated by changes in core structural parameters, eight X-ray structures of variously alkylated complexes were determined. The complexes include the hypoxia tracer diacetylbis(4-methyl-3-thiosemicarbazonato)copper(II) (CuATSM).

  与氧化还原有关的双（硫代半碳巴）铜的生物学特性的变化 放射性药物 由骨干诱导 烷基化。为了确定这些变化是否是由核心结构参数的变化介导的，确定了各种烷基化复合物的八个X射线结构。复合体包括缺氧示踪剂二乙酰基双（4-甲基-3-硫代半氨基咔唑酮）铜（II）（CuATSM）。镍类似物NiATSM的结构和相应的游离态配体ATSMH 2也包括在内。平面度的畸变很小，只有在明显的分子间相互作用（主要是成对的N–H–N和N–H–S氢键）时才会出现。这些产生复合物的交联的扁平或螺旋带。烷基化 在航站楼 氮原子 中断氢键，使络合物变为平面，但不会影响配位球。 烷基化 在主链碳原子上增加主链C–C键的长度，使金属更好地适合 配体 Cu-S键较短的空腔。