(R)-1'-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-3-amine | 2377352-49-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (R)-1'-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-3-amine
• 英文别名: (R)-1'-(3-(3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-1(2H)-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl)-3H-spiro[benzofuran-2,4’-piperidin]-3-amine；(R)-1'-(3-(3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-1(2H)-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl)-3H-spiro[benzofuran-2,4'-piperidin]-3-amine；(R)-1′-(3-(3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-1(2H)-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl)-3H-spiro[benzofuran-2,4′-piperidin]-3-amine；GDC-1971；Migoprotafib；(3R)-1'-[3-(3,4-dihydro-2H-1,5-naphthyridin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]spiro[3H-1-benzofuran-2,4'-piperidine]-3-amine
• CAS: 2377352-49-1
• 化学式: C₂₅H₂₆N₈O
• 分子量: 454.534
• InChiKey: RGCGBFIARQENML-JOCHJYFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-1'-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-3-amine 在 氢溴酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 64.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME

  摘要：

  该披露部分涉及(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶并[1,2-2H]-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的结晶形式，其盐和其变体。

  公开号：

  US20210085677A1
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 丙醇 、 水 为溶剂， 反应 55.0h， 生成 (R)-1'-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,5-naphthyridin-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-3-amine
  参考文献：
  名称：

  通过望远镜 Schotten-Baumann SNAr 和反应结晶级联增强 SHP2 抑制剂 GDC-1971 的简化合成

  摘要：

  开发了 SHP2 抑制剂 GDC-1971 (migoprotafib) 的改进合成工艺，以解决与初步适合用途路线的可扩展性和稳健性相关的挑战。在优化的四步序列中，靶标的吡唑并吡嗪核心被依次功能化，首先是其碘化物与 1,2,3,4-四氢-1,5-萘啶的高效钯催化 C-N 偶联。接下来，在安全、双相 Schotten-Baumann 条件下，通过手性氨基螺哌啶片段对氯吡嗪进行亲核芳香取代，并具有足够高的化学选择性，使得产物可以直接用于随后的保护基去除步骤。中间体 GDC-1971 盐酸盐的分离利用反应结晶，而最终 GDC-1971 游离碱的结晶则采用湿磨操作，以确保均匀的粒度分布。所有这些改进的反应和修改的后处理/分离都是在公斤规模上进行的，以提供高质量的产品，而无需色谱纯化。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.4c00162

文献信息

• [EN] FGFR INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DE FGFR ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：RELAY THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022109577A1

  公开（公告）日：2022-05-27

  The disclosure is in part directed to crystalline forms of N-(4-(4-amino-5-(3-fluoro-4-((4-methylpyrimidin-2-yl)oxy)phenyl)-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)methacrylamide, its salts, its cocrystals, and variants thereof.

  该披露部分涉及N-(4-(4-氨基-5-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲基丙烯酰胺的晶体形式、盐、共晶体及其变体。
• Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors
  作者：Alexander M. Taylor、Bret R. Williams、Fabrizio Giordanetto、Elizabeth H. Kelley、André Lescarbeau、Kelley Shortsleeves、Yong Tang、W. Patrick Walters、Alfonso Arrazate、Christine Bowman、Erin Brophy、Emily W. Chan、Gauri Deshmukh、Jack B. Greisman、Thomas L. Hunsaker、D. Randal Kipp、Pablo Saenz Lopez-Larrocha、Danilo Maddalo、Iain J. Martin、Paul Maragakis、Mark Merchant、Mark Murcko、Hunter Nisonoff、Vi Nguyen、Vy Nguyen、Olivia Orozco、Christopher Owen、Levi Pierce、Molly Schmidt、David E. Shaw、Sherri Smith、Eric Therrien、John C. Tran、Jim Watters、Nigel J. Waters、Jeremy Wilbur、Lindsay Willmore

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00483

  日期：2023.10.12

  Protein tyrosine phosphatase SHP2 mediates RAS-driven MAPK signaling and has emerged in recent years as a target of interest in oncology, both for treating with a single agent and in combination with a KRAS inhibitor. We were drawn to the pharmacological potential of SHP2 inhibition, especially following the initial observation that drug-like compounds could bind an allosteric site and enforce a closed

  蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 介导 RAS 驱动的 MAPK 信号传导，近年来已成为肿瘤学研究的一个靶点，既可用于单药治疗，也可与 KRAS 抑制剂联合治疗。我们被 SHP2 抑制的药理学潜力所吸引，特别是在最初观察到类药物化合物可以结合变构位点并强制酶处于封闭、非活性状态之后。在这里，我们描述了GDC-1971（以前称为 RLY-1971）的鉴定和表征，GDC-1971 是一种目前正在进行临床试验的 SHP2 抑制剂，与 KRAS G12C 抑制剂 divaRAsib (GDC-6036) 联合用于治疗由 KRAS G12C 突变驱动的实体瘤。
• SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
  申请人：Relay Therapeutics, Inc.

  公开号：US10934302B1

  公开（公告）日：2021-03-02

  The present disclosure relates to novel compounds and pharmaceutical compositions thereof, and methods for inhibiting the activity of SHP2 phosphatase with the compounds and compositions of the disclosure. The present disclosure further relates to, but is not limited to, methods for treating disorders associated with SHP2 deregulation with the compounds and compositions of the disclosure.

  本公开涉及新型化合物及其药物组合物，以及用本公开的化合物和组合物抑制SHP2磷酸酶活性的方法。本公开进一步涉及但不限于用本公开的化合物和组合物治疗与 SHP2 失调相关的疾病的方法。
• WO2019183367A5
  申请人：——

  公开号：WO2019183367A5

  公开（公告）日：2022-03-30
• SHP2 PHOSPHATASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Relay Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3768668A1

  公开（公告）日：2021-01-27