1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazine
• 英文别名: 1-(3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolyl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazine；5-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)-3-methyl-1-phenylpyrazole；tert-butyl 4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazine-1-carboxylate；1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolyl)piperazine；tert-butyl 4-(5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate
• 化学式: C₁₉H₂₆N₄O₂
• 分子量: 342.441
• InChiKey: ZDDLXTYAKDEKDF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  50.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazine 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 乙酸乙酯 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 33.5h， 生成 特力利汀
  参考文献：
  名称：

  Teneligliptin（3-[（2 S，4 S）-4- [4-（3-methyl-1-phenyl-1 H -pyrazol-5-yl）piperazin-1-yl] pyrrolidin-2的发现和临床前研究-基羰基]噻唑烷）：一种高效，选择性，持久和口服活性的二肽基肽酶IV抑制剂，用于治疗2型糖尿病

  摘要：

  二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制是低血糖的低风险，因此是每日一次口服给药方案的合适机制。我们在研究1-脯氨酰咪唑烷的过程中，探索了在脯氨酸结构的γ位上取代的连接的双环杂芳基哌嗪。这些努力导致发现了一种高效，选择性，持久和口服活性的DPP-4抑制剂3-[（2 S，4 S）-4- [4-（3-甲基-1-苯基-1）H-吡唑-5-基）哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷（8g），具有独特的结构，具有五个连续的环。X射线共晶体结构为8g在DPP-4中的研究表明，吡唑上的苯环和DPP-4的S 2广泛的亚位点之间的关键相互作用不仅提高了效力，而且还提高了选择性。0.03 mg / kg或更高剂量的化合物8g在口服Zucker脂肪大鼠体内后，显着抑制了血浆葡萄糖水平的增加。在日本，化合物8g（替利格列汀）已被批准用于治疗2型糖尿病。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.012
• 作为产物：
  描述：

  4-tert-butoxycarbonyl-1-[3-(2-phenylhydrazono)butyryl]piperazine 在 tetraphosphorus decasulfide 、 sodium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 以85%的产率得到1-tert-butoxycarbonyl-4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazine
  参考文献：
  名称：

  用于制备吡唑衍生物的方法

  摘要：

  本发明提供用作药物等的脯氨酰胺化合物和作为其制备中间体的哌嗪基吡唑化合物的工业上有利的制备方法。即，本发明是一种由式（1）表示的化合物或其盐（由下式表示）的制备方法，所述制备方法是利用下列方法的制备方法：制备式（2）表示的化合物，包括将式(3）表示的化合物与五硫化磷反应形成吡唑环；以及制备式（6）表示的化合物的羧酸盐，包括将式（2）表示的化合物脱保护，随后与羧酸形成盐：，其中每个符号如本说明书中所限定。

  公开号：

  CN103649055B

文献信息

• Process for the preparation of teneligliptin
  申请人：GLENMARK PHARMACEUTICALS LIMITED; GLENMARK GENERICS LIMITED

  公开号：US09518048B2

  公开（公告）日：2016-12-13

  A process for the preparation of teneligliptin.

  一种制备替格列奉的方法。
• 氢溴酸特力利汀的制备方法
  申请人：南通普悦生物医药有限公司

  公开号：CN106349237A

  公开（公告）日：2017-01-25

  本发明提供了一种氢溴酸特力利汀的制备方法，其包括如下步骤：制备L‑羟基脯氨酸；将L‑羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基‑N‑羟脯氨酸；用叔丁氧羰基‑N‑羟脯氨酸制备叔丁氧羰基‑N‑4‑氧代‑脯氨酸；用叔丁氧羰基‑N‑4‑氧代‑脯氨酸制备(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯；用化合物IV制备化合物III；用化合物III制备化合物II；用化合物II制备化合物1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基))哌嗪；制备中间体I；用中间体I制备氢溴酸特力利汀。本发明具有如下的有益效果：1、本发明的制备方法成本较低，仅仅为现有技术中成本的三分之二；2、产率高于95％，纯度高于98％。
• The optimization of xanthine derivatives leading to HBK001 hydrochloride as a potent dual ligand targeting DPP-IV and GPR119
  作者：Gang Li、Bingxu Meng、Baokun Yuan、Yi Huan、Tian Zhou、Qian Jiang、Lei Lei、Li Sheng、Weiping Wang、Ningbo Gong、Yang Lu、Chen Ma、Yan Li、Zhufang Shen、Haihong Huang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.112017

  日期：2020.2

  on the ADME/T and oral glucose tolerance test (OGTT) in ICR mice. Compound 22 showed the improved bioavailability and blood glucose-lowering effect in vivo compared to its free base 21h probably attributed to its improved solubility and permeability. The preliminary toxicity studies on compound 22 exhibited that the result of mini-Ames was negative and the preliminary acute toxicity LD50 in mice was

  通过成环策略发现了一系列源自先前命中的20i的黄嘌呤化合物，它们在末端侧链上进行了修饰。对疏水侧链中带有刚性杂环的化合物的系统优化导致了新的先导化合物HBK001（21h），其具有改进的DPP-IV抑制作用和体外适度的GPR119激动活性。为了进一步研究PK和PD谱图，我们继续以克为单位合成21h及其盐酸盐（22），并通过ADME / T和口服糖耐量试验（OGTT）对ICR小鼠进行了评估。与其游离碱21h相比，化合物22在体内显示出改善的生物利用度和降低血糖的作用，这可能归因于其溶解度和渗透性的改善。对化合物22的初步毒性研究表明，mini-Ames的结果为阴性，小鼠的初步急性毒性LD50高于1.5 g / kg，而对hERG通道的抑制作用中等，IC50为4.9μM，可能是由于其高亲脂性。这些发现对于将来针对更有效，更安全的靶向DPP-IV和GPR119的双配体治疗糖尿病的药物设计将是有用的。
• 替格列汀关键中间体1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑 基)哌嗪的制备方法
  申请人：南京华威医药科技开发有限公司

  公开号：CN104177295B

  公开（公告）日：2016-08-17

  本发明提供了一种制备替格列汀关键中间体1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑5‑吡唑基)哌嗪的方法，该方法是将N‑Boc‑N‑乙酰乙酰基哌嗪在Lawesson试剂存在的有机溶剂中与苯肼反应，后在浓盐酸作用下脱保护基得到替格列汀关键中间体。本发明的制备方法收率高，成本低，对人体和环境友好，更适合工业化生产。
• 一种替格列汀二聚体杂质的合成方法
  申请人：梯尔希（南京）药物研发有限公司

  公开号：CN111440154B

  公开（公告）日：2022-04-19

  本发明公开了一种替格列汀二聚体杂质的合成方法，本发明以依达拉奉、1‑(3‑甲基‑1‑苯基‑5‑吡唑基)哌嗪为原料，通过八步反应，合成替格列汀二聚体杂质。本发明方法整个工艺设计合理，可操作性强，反应条件温和，产率高，可实现工业化生产；本发明制备得到的替格列汀二聚体杂质纯度高，对替格列汀进行质量控制、安全性和效能评价提供依据，可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病。