(S)-1-(3-((6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮 | 1354690-24-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: (S)-1-(3-((6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮
• 英文名称: leniolisib
• 英文别名: CDZ173；1-{(S)-3-[6-(6-methoxy-5-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-pyrrolidin-1-yl}-propan-1-one；(S)-1-(3-((6-(6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidin-1-yl)propan-1-one；1-[(3S)-3-[[6-[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]propan-1-one
• CAS: 1354690-24-6
• 化学式: C₂₁H₂₅F₃N₆O₂
• 分子量: 450.464
• InChiKey: MWKYMZXCGYXLPL-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMF:PBS (pH 7.2) (1:1):0.5(最大浓度 mg/mL);1.11(最大浓度 mM)DMSO:71.67(最大浓度 mg/mL);159.09(最大浓度) . mM)乙醇:16.5(最大浓度 mg/mL);36.63(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  83.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Leniolisib (CDZ 173) 是一种有效的选择性 PI3Kδ 抑制剂，其对 PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和 PI3Kδ 的 IC50 分别为 0.244 μM、0.424 μM、2.23 μM 和 0.011 μM。

靶点

Target	Value
PI3Kδ (Cell-free assay)	0.011 μM
PI3Kα (Cell-free assay)	0.244 μM
PI3Kβ (Cell-free assay)	0.424 μM
DNA-PK	0.88 μM
DNA-PK (Cell-free assay)	0.88 μM

体外研究

在体外，CDZ173 抑制了多种免疫细胞的功能，包括 B 细胞、T 细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜碱粒细胞、浆细胞样树突状细胞和肥大细胞。在所检测的最高浓度下，CDZ173 对 CYP 亚型（如 3A3, 2D9, 2D6, 2C9）、离子通道库（包括 hREG）及蛋白酶库均无活性。在一个包含 50 个安全相关靶标的库中（GPCRs、离子通道和转运体），CDZ173 只对 hPDE4D 和 5HT2B 有可检测的活性，IC50 分别为 4.7 μM 和 7.7 μM。

体内研究

在大鼠和猴体内，CDZ173 呈浓度依赖性和时间依赖性地抑制 B 细胞激活。预防性或治疗性给药后，CDZ173 在大鼠胶原性关节炎模型中有效抑制了抗原特异性抗体生成，并减少了疾病症状。CDZ173 在各物种体内被快速吸收，在口服后迅速达到血浆峰值浓度（Tmax）。在大鼠和猴体内清除率较低，而在狗体内清除率非常低，导致血液中药物暴露量较高。此外，CDZ173 与血浆蛋白结合度极高（>99%），分布限于血液循环内（Vss = 0.3 L/kg）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-1-(3-((6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮 在 磷酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 1-{(S)-3-[6-(6-methoxy-5-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-pyrrolidin-1-yl}propan-1-one phosphate
  参考文献：
  名称：

  Use of Inhibitors of the Activity or Function of PI3K

  摘要：

  该发明涉及PI3K抑制剂的新用途，其中所述抑制剂对PI3K同工酶δ具有抑制作用，用于治疗患有疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病和/或神经囊虫病等疾病或紊乱的受试者的免疫病理学，通过对感染受试者的TLR9的功能抑制。

  公开号：

  US20150342951A1
• 作为产物：
  描述：

  (s)-(-)-N-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 甲酸:三乙胺 1:1 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 、 2-二-叔丁基磷-2'-甲基联苯 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 27.33h， 生成 (S)-1-(3-((6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮
  参考文献：
  名称：

  Use of Inhibitors of the Activity or Function of PI3K

  摘要：

  该发明涉及PI3K抑制剂的新用途，其中所述抑制剂对PI3K同工酶δ具有抑制作用，用于治疗患有疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病和/或神经囊虫病等疾病或紊乱的受试者的免疫病理学，通过对感染受试者的TLR9的功能抑制。

  公开号：

  US20150342951A1

文献信息

• [EN] TETRAHYDRO-PYRIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TÉTRAHYDRO-PYRIDO-PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2012004299A1

  公开（公告）日：2012-01-12

  The invention relates to substituted tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives of the formula (I), wherein Y, R1, R2 and m are as defined in the description. Such compounds are suitable for the treatment of a disorder or disease which is mediated by the activity of the PI3K enzymes.

  这项发明涉及公式（I）中Y、R1、R2和m所定义的替代四氢吡啶嘧啶衍生物。这些化合物适用于治疗由PI3K酶活性介导的疾病或疾病。
• [EN] SOLID FORMS AND SALTS OF TETRAHYDRO-PYRIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] FORMES SOLIDES ET SELS DE DÉRIVÉS DE TÉTRAHYDRO-PYRIDO-PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013001445A1

  公开（公告）日：2013-01-03

  The invention relates to crystalline anhydrous forms, crystalline solvate forms and/or salt forms including crystalline salt forms of (S)-3-[6-(6-methoxy-5-methyl-pyridin-3-yl)-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yloxy]-pyrrolidin-1-yl}-(tetrahydro-pyran-4-yl)-methanone or salt forms including crystalline salt forms of 1-(S)-3-[6-(6-methoxy-5-trifluoromethyl- pyridin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-pyrrolidin-1-yl}-propan-1-on; pharmaceutical compositions and combinations including these forms as well as to methods of using these forms, including their pharmaceutical compositions and combinations for the treatment of diseases.

  该发明涉及结晶的无水形式、结晶的溶剂结晶形式和/或盐形式，包括(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢吡喃-4-基)-甲酮的结晶盐形式或包括1-(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙酮的结晶盐形式；包括这些形式的药物组合物和组合物，以及使用这些形式的方法，包括它们的药物组合物和组合物用于治疗疾病。
• [EN] Use of inhibitors of the activity or function of PI3K<br/>[FR] UTILISATION D'INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ OU DE LA FONCTION DE PI3K
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013088404A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The invention relates to new uses of PI3K inhibitors, wherein said inhibitors have an inhibitory action on the PI3K isoform delta for the treatment of immunopathology in a subject suffering from a disease or disorder selected from malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis and/or neurocysticercosis, via functional inhibition of TLR9 of the infected subject.

  该发明涉及 PI3K 抑制剂的新用途，其中所述抑制剂对 PI3K 亚型δ具有抑制作用，用于治疗患有疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病和/或神经囊虫病等疾病或紊乱的受试者的免疫病理学，通过对感染受试者的 TLR9 的功能抑制。
• Design of A Metabolically Stable Tritium-Tracer of the PI3K<i>δ</i>-Inhibitor CDZ173 (Leniolisib) as a Tool to Study Liver Metabolites
  作者：Carsten Bauer、Tong Luu、Fabian Eggimann、Patrick Bross、Werner Gertsch、Cheng Hu、Philippe Ramstein、Julien Bourgailh、Albrecht Glänzel、Ina Dix、Christian Guenat、Nicolas Soldermann、Karine Litherland、Sandrine Desrayaud、Jean-Claude Hengy、David Pearson、Joachim Blanz、Christoph Burkhart

  DOI：10.1002/hlca.201800044

  日期：2018.6

  of the unlabeled compound and the synthesis of its metabolically stable tritium isotopologue 1b used for metabolite structure confirmation. Access to 1b was achieved when a halogenated precursor was subject to Hal/3H‐exchange. Hence, [3H]CDZ173 with specific activity 630 GBq/mmol, HPLC‐RA 97% and ee = 99.2% was obtained. Synthetic key to the precursor was using a bis‐halo‐pyridine in a Pd‐catalyzed mono‐amination

  在本公开中，我们总结了PI3K的初步代谢谱δ抑制剂CDZ173（leniolisib，1A来自未被标记的化合物的温育获得的）和它的代谢稳定的氚同位素合成1b中用于代谢物结构的确认。访问1B当一种卤化前体有待哈尔/达到3 H-交换。因此，[ 3 H] CDZ173的比活为630 GBq / mmol，HPLC-RA为97％，ee ＝ 99.2％。前驱体的合成关键是在四氢吡啶并嘧啶核的钯催化单胺化反应中使用双卤代吡啶。合成前体的立体化学通过未标记的双卤代吡啶的X射线分析和ti代物质的手性HPLC确认。3标记在靶标中的正确位置通过3确认H-NMR差异光谱。此外，我们报告了放射性示踪剂作为临床前ADME与肝细胞孵育的工具的有效性。基于此数据，我们提出了leniolisib的定量代谢物特征，该特征已通过独立合成的代谢物参考得到证实。通过NMR研究CDZ173的构象，表明两个不同的酰胺主链各具有特定的吡咯烷褶皱。
• Tetrahydro-Pyrido-Pyrimidine Derivatives
  申请人：COOKE Nigel Graham

  公开号：US20140128370A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  The invention relates to substituted tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives of the formula (I), wherein Y, R 1 , R 2 and m are as defined in the description. Such compounds are suitable for the treatment of a disorder or disease which is mediated by the activity of the PI3K enzymes.

  本发明涉及一种公式(I)的取代四氢嘧啶-嘌呤衍生物，其中Y、R1、R2和m如描述中所定义。这种化合物适用于治疗由PI3K酶活性介导的混乱或疾病。