tert-butyl 4-hydroxy-4-((methylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate | 1073559-55-3

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酯类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl 4-hydroxy-4-((methylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-Butyl 4-hydroxy-4-[(methylamino)methyl]piperidine-1-carboxylate；tert-butyl 4-hydroxy-4-(methylaminomethyl)piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1073559-55-3
• 化学式: C₁₂H₂₄N₂O₃
• 分子量: 244.334
• InChiKey: QBUNPDBAKSQTFE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.92
• 拓扑面积：
  61.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-hydroxy-4-((methylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate 在 potassium tert-butylate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 tert-butyl 4-methyl-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  EST73502 的发现，一种双 μ-阿片受体激动剂和 σ1 受体拮抗剂，用于治疗疼痛的临床候选药物

  摘要：

  一系列新的 4-烷基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷衍生物的合成和药理活性，作为 σ 1受体 (σ 1 R) 和 μ-阿片受体 (MOR) 的有效双配体）被报道。对初始 4-芳基类似物的先导优化程序提供了具有所需功能性和良好选择性和 ADME 特性的 4-烷基衍生物。化合物14u (EST73502) 在单次和重复给药后在急性和慢性疼痛动物模型中显示出 MOR 激动作用和 σ 1 R 拮抗作用以及有效的镇痛活性，与 MOR 激动剂羟考酮相当。与羟考酮相反， 14u产生镇痛活性，并减少阿片类药物引起的相关不良事件，如肠道运输抑制和纳洛酮诱发的阿片戒断行为症状。这些结果证明，MOR 的双重激动和 σ 1 R 拮抗可能是获得有效且更安全的镇痛药的有用策略，并且是选择14u作为治疗疼痛的临床候选药物的基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01127
• 作为产物：
  描述：

  甲胺 、 1-噁-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸-1,1-二甲基乙酯 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以99%的产率得到tert-butyl 4-hydroxy-4-((methylamino)methyl)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  EST73502 的发现，一种双 μ-阿片受体激动剂和 σ1 受体拮抗剂，用于治疗疼痛的临床候选药物

  摘要：

  一系列新的 4-烷基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷衍生物的合成和药理活性，作为 σ 1受体 (σ 1 R) 和 μ-阿片受体 (MOR) 的有效双配体）被报道。对初始 4-芳基类似物的先导优化程序提供了具有所需功能性和良好选择性和 ADME 特性的 4-烷基衍生物。化合物14u (EST73502) 在单次和重复给药后在急性和慢性疼痛动物模型中显示出 MOR 激动作用和 σ 1 R 拮抗作用以及有效的镇痛活性，与 MOR 激动剂羟考酮相当。与羟考酮相反， 14u产生镇痛活性，并减少阿片类药物引起的相关不良事件，如肠道运输抑制和纳洛酮诱发的阿片戒断行为症状。这些结果证明，MOR 的双重激动和 σ 1 R 拮抗可能是获得有效且更安全的镇痛药的有用策略，并且是选择14u作为治疗疼痛的临床候选药物的基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01127

文献信息

• [EN] 1,1,1-TRIFLUORO-3-HYDROXYPROPAN-2-YL CARBAMATE DERIVATIVES AND 1,1,1-TRIFLUORO-4-HYDROXYBUTAN-2-YL CARBAMATE DERIVATIVES AS MAGL INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE CARBAMATE DE 1,1,1-TRIFLUORO-3-HYDROXYPROPAN-2-YLE ET DÉRIVÉS DE CARBAMATE DE 1,1,1-TRIFLUORO-4-HYDROXYBUTAN-2-YLE COMME INHIBITEURS DE MAGL
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2017021805A1

  公开（公告）日：2017-02-09

  The present invention provides, in part, compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof; processes for the preparation of; intermediates used in the preparation of; and compositions containing such compounds or salts, and their uses for treating MAGL-mediated diseases and disorders including, e.g., pain, an inflammatory disorder, traumatic brain injury, depression, anxiety, Alzheimer's disease, a metabolic disorder, stroke, or cancer.

  本发明部分提供了Formula I的化合物及其药用盐；制备这些化合物的方法；制备中使用的中间体；含有这些化合物或盐的组合物，以及它们用于治疗MAGL介导的疾病和紊乱的用途，包括但不限于疼痛、炎症性紊乱、创伤性脑损伤、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、代谢紊乱、中风或癌症。
• Identification of 2,4-Disubstituted Imidazopyridines as Hemozoin Formation Inhibitors with Fast-Killing Kinetics and <i>In Vivo</i> Efficacy in the <i>Plasmodium falciparum</i> NSG Mouse Model
  作者：André Horatscheck、Ana Andrijevic、Aloysius T. Nchinda、Claire Le Manach、Tanya Paquet、Lutete Peguy Khonde、Jean Dam、Kailash Pawar、Dale Taylor、Nina Lawrence、Christel Brunschwig、Liezl Gibhard、Mathew Njoroge、Janette Reader、Mariëtte van der Watt、Kathryn Wicht、Ana Carolina C. de Sousa、John Okombo、Keletso Maepa、Timothy J. Egan、Lyn-Marie Birkholtz、Gregory S. Basarab、Sergio Wittlin、Paul V. Fish、Leslie J. Street、James Duffy、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01411

  日期：2020.11.12

  cardiotoxicity and were addressed through structure–activity and structure–property relationship studies. Pharmacokinetic properties were assessed in mice for compounds showing desirable in vitro activity, a selectivity window over cytotoxicity, and microsomal metabolic stability. Frontrunner compound 37 showed good exposure in mice combined with good in vitro activity against the malaria parasite, which translated

  一系列 2,4-二取代咪唑并吡啶源自 SoftFocus 激酶文库，是从针对人类疟疾寄生虫恶性疟原虫的高通量表型筛选中鉴定出来的。命中化合物显示出中等的无性血阶段活性。在先导优化过程中，标记了几个问题，例如对多重耐药 K1 菌株的交叉耐药性、体外细胞毒性和心脏毒性，并通过结构-活性和结构-性质关系研究得到解决。在小鼠中评估了化合物的药代动力学特性，这些化合物显示出理想的体外活性、细胞毒性的选择性窗口和微粒体代谢稳定性。领跑者化合物37在小鼠中显示出良好的暴露，并结合良好的体外抗疟原虫活性，这在恶性疟原虫NOD -scid IL-2Rγ无效（NSG）小鼠模型中转化为体内功效。初步机理研究表明抑制血红素形成是一种促成作用方式。
• [EN] ALKYL DERIVATIVES OF 1-OXA-4,9-DIAZASPIRO UNDECANE COMPOUNDS HAVING MULTIMODAL ACTIVITY AGAINST PAIN<br/>[FR] DÉRIVÉS ALKYLES DE COMPOSÉS DE 1-OXA-4,9-DIAZASPIRO-UNDÉCANE AYANT UNE ACTIVITÉ MULTIMODALE CONTRE LA DOULEUR
  申请人：ESTEVE LABOR DR

  公开号：WO2015185209A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  The present invention relates to compounds having dual pharmacological activity towards both the sigma (σ) receptor, and the μ-opiod receptor and more particularly to diazaspiro undecane compounds having this pharmacological activity, to processes of preparation of such compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy, in particular for the treatment of pain.

  本发明涉及具有对σ受体和μ-阿片受体双重药理活性的化合物，更具体地涉及具有这种药理活性的二氮杂螺烷化合物，以及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗中的使用，特别是用于疼痛治疗。
• [EN] OXADIAZASPIRO COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DRUG ABUSE AND ADDICTION<br/>[FR] COMPOSÉS OXADIAZASPIRO POUR LE TRAITEMENT DE L'ABUS DE DROGUES ET DE LA TOXICOMANIE
  申请人：ESTEVE LABOR DR

  公开号：WO2017084752A1

  公开（公告）日：2017-05-26

  The present invention relates to compounds having pharmacological activity towards the sigma (σ) receptor, and more particularly to oxadiazaspiro compounds having this pharmacological activity, to processes of preparation of such compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy, in particular against drug abuse and addiction.

  本发明涉及具有对西格玛（σ）受体具有药理活性的化合物，更特别地涉及具有这种药理活性的氧代二氮杂螺环化合物，以及制备这种化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗中的使用，特别是用于对抗药物滥用和成瘾。
• [EN] HYDROXYLATED DERIVATIVES OF 1-OXA-4,9-DIAZASPIRO UNDECANE COMPOUNDS HAVING MULTIMODAL ACTIVITY AGAINST PAIN<br/>[FR] DÉRIVÉS HYDROXYLÉS DE COMPOSÉS DE 1-OXA-4,9-DIAZASPIRO-UNDÉCANE AYANT UNE ACTIVITÉ MULTIMODALE CONTRE LA DOULEUR
  申请人：ESTEVE PHARMACEUTICALS SA

  公开号：WO2020157026A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  The present invention relates to compounds having dual pharmacological activity towards both the sigma (σ) receptor, and the µ-opioid receptor and more particularly to hydroxylated derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having this pharmacological activity, to processes of preparation of such compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in therapy, in particular for the treatment of pain.

  本发明涉及具有对σ受体和µ-阿片受体具有双重药理活性的化合物，更具体地涉及具有这种药理活性的1-氧-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的羟基衍生物，以及制备这些化合物的方法，包括它们的药物组合物，以及它们在治疗中的应用，特别是用于疼痛治疗。