3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(1H-indole-3-yl)pyrazine-2(1H)-one | 1447330-82-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(1H-indole-3-yl)pyrazine-2(1H)-one
• 英文别名: 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrazin-2-one
• CAS: 1447330-82-6
• 化学式: C₂₀H₁₇N₃O₃
• 分子量: 347.373
• InChiKey: ONVVUEVVSLVBGZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  75.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxoacetamide 在 ammonium acetate 、 溶剂黄146 作用下， 反应 0.07h， 以51%的产率得到3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(1H-indole-3-yl)pyrazine-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  Marine Derived Hamacanthins as Lead for the Development of Novel PDGFRβ Protein Kinase Inhibitors

  摘要：

  在本研究中，我们报告了吡嗪-2(1H)-酮作为开发强效三磷酸腺苷（ATP）竞争性蛋白激酶抑制剂的先导，其作为抗癌药物的意义。最初，我们通过分子建模研究从hamacanthins（深海海洋海绵生物碱）中发现了吡嗪-2(1H)-酮支架，将其作为受体酪氨酸激酶（RTK）ATP 口袋中的核心结合基团，而受体酪氨酸激酶是治疗各种肿瘤性疾病的有效药物靶点。对人类 RTK 成员 PDGFR（血小板衍生生长因子受体）进行的基于结构的设计研究提出了一种直接的先导优化策略。因此，我们重点开展了一个药物化学项目，开发吡嗪-2(1H)-酮作为优化的 PDGFR 结合剂。为了揭示结构-活性关系（SAR），我们建立了一条灵活的合成路线，通过微波介导的闭环反应合成不对称的 3,5-取代的吡嗪-2(1H)-酮，并制备出一系列新型化合物。在这些化合物中，我们发现了强效的 PDGFR 结合剂，其在酶促实验中的 IC50 值低于 µM，对依赖 PDGFR 的癌细胞具有显著的活性。因此，海洋金缕梅衍生吡嗪-2(1H)-酮显示出令人感兴趣的特性，有望进一步发展成为强效的 PDGFR 抑制剂。

  DOI：

  10.3390/md11093209

文献信息

• Marine Derived Hamacanthins as Lead for the Development of Novel PDGFRβ Protein Kinase Inhibitors
  作者：Boris Pinchuk、Eugen Johannes、Sheraz Gul、Joachim Schlosser、Christoph Schaechtele、Frank Totzke、Christian Peifer

  DOI：10.3390/md11093209

  日期：——

  In this study, we report on pyrazin-2(1H)-ones as lead for the development of potent adenosine triphosphate (ATP) competitive protein kinase inhibitors with implications as anti-cancer drugs. Initially, we identified the pyrazin-2(1H)-one scaffold from hamacanthins (deep sea marine sponge alkaloids) by Molecular Modeling studies as core binding motif in the ATP pocket of receptor tyrosine kinases (RTK), which are validated drug targets for the treatment of various neoplastic diseases. Structure-based design studies on a human RTK member PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) suggested a straight forward lead optimization strategy. Accordingly, we focused on a Medicinal Chemistry project to develop pyrazin-2(1H)-ones as optimized PDGFR binders. In order to reveal Structure-Activity-Relationships (SAR), we established a flexible synthetic route via microwave mediated ring closure to asymmetric 3,5-substituted pyrazin-2(1H)-ones and produced a set of novel compounds. Herein, we identified highly potent PDGFR binders with IC50 values in an enzymatic assay below µM range, and possessing significant activity against PDGFR dependent cancer cells. Thus, marine hamacanthin-derived pyrazin-2(1H)-ones showing interesting properties as lead for their further development towards potent PDGFR-inhibitors.

  在本研究中，我们报告了吡嗪-2(1H)-酮作为开发强效三磷酸腺苷（ATP）竞争性蛋白激酶抑制剂的先导，其作为抗癌药物的意义。最初，我们通过分子建模研究从hamacanthins（深海海洋海绵生物碱）中发现了吡嗪-2(1H)-酮支架，将其作为受体酪氨酸激酶（RTK）ATP 口袋中的核心结合基团，而受体酪氨酸激酶是治疗各种肿瘤性疾病的有效药物靶点。对人类 RTK 成员 PDGFR（血小板衍生生长因子受体）进行的基于结构的设计研究提出了一种直接的先导优化策略。因此，我们重点开展了一个药物化学项目，开发吡嗪-2(1H)-酮作为优化的 PDGFR 结合剂。为了揭示结构-活性关系（SAR），我们建立了一条灵活的合成路线，通过微波介导的闭环反应合成不对称的 3,5-取代的吡嗪-2(1H)-酮，并制备出一系列新型化合物。在这些化合物中，我们发现了强效的 PDGFR 结合剂，其在酶促实验中的 IC50 值低于 µM，对依赖 PDGFR 的癌细胞具有显著的活性。因此，海洋金缕梅衍生吡嗪-2(1H)-酮显示出令人感兴趣的特性，有望进一步发展成为强效的 PDGFR 抑制剂。
• Effective synthesis of 3,5-diaryl-(1H)-pyrazin-2-ones via microwave mediated ring closure
  作者：Eugen Johannes、Rebecca Horbert、Joachim Schlosser、Dorian Schmidt、Christian Peifer

  DOI：10.1016/j.tetlet.2013.05.095

  日期：2013.7

  In this study we report on a flexible straight forward synthesis toward novel 3,5-diaryl-(1H)-pyrazin-2-ones. Our synthetic strategy involved an acyclic di-keto derivative as key intermediate. The final pyrazin-2-one ring closure reaction was yield-optimized by using a microwave mediated procedure and ammoniumacetate as nitrogen source. Our method is a suitable alternative to palladium-catalyzed coupling reactions for the 3,5-diaryl decoration of the (1H)-pyrazin-2-one scaffold. Since the (1H)-pyrazin-2-ones is present as scaffold in a number of biologically active compounds the reported synthetic platform is a useful approach to generate a set of highly diverse 3,5-diaryl-(1H)-pyrazin-2-one compounds. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.