(3R,4S)-1-(benzyloxycarbonyl)-3-<(tert-butyldimethylsilyl)oxy>-4-phenyl-2-azetidinone | 155399-25-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (3R,4S)-1-(benzyloxycarbonyl)-3-<(tert-butyldimethylsilyl)oxy>-4-phenyl-2-azetidinone
• 英文别名: benzyl (3R,4S)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate
• CAS: 155399-25-0
• 化学式: C₂₃H₂₉NO₄Si
• 分子量: 411.573
• InChiKey: NQBFAIXQDJCHJN-VQTJNVASSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-1-(benzyloxycarbonyl)-3-<(tert-butyldimethylsilyl)oxy>-4-phenyl-2-azetidinone 在 sodium hydride 、 氟化氢吡啶 作用下， 以 吡啶 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 7-(triethylsilyl)baccatin III 13-
  参考文献：
  名称：

  Dasgupta; Park; Harriman, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 37, # 18, p. 2976 - 2980

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4S)-3-TBDMS-O-4-phenyl-2-azetidinone 、 氯甲酸苄酯 在 正丁基锂 作用下， 生成 (3R,4S)-1-(benzyloxycarbonyl)-3-<(tert-butyldimethylsilyl)oxy>-4-phenyl-2-azetidinone
  参考文献：
  名称：

  Dasgupta; Park; Harriman, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 37, # 18, p. 2976 - 2980

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Structural insight into the stabilization of microtubules by taxanes
  作者：Andrea E Prota、Daniel Lucena-Agell、Yuntao Ma、Juan Estevez-Gallego、Shuo Li、Katja Bargsten、Fernando Josa-Prado、Karl-Heinz Altmann、Natacha Gaillard、Shinji Kamimura、Tobias Mühlethaler、Federico Gago、Maria A Oliva、Michel O Steinmetz、Wei-Shuo Fang、J Fernando Díaz

  DOI：10.7554/elife.84791

  日期：——

  Paclitaxel (Taxol) is a taxane and a chemotherapeutic drug that stabilizes microtubules. While the interaction of paclitaxel with microtubules is well described, the lack of high-resolution structural information on a tubulin-taxane complex precludes a comprehensive description of the binding determinants that affect its mechanism of action. Here, we solved the crystal structure of baccatin III the core moiety of paclitaxel-tubulin complex at 1.9 Å resolution. Based on this information, we engineered taxanes with modified C13 side chains, solved their crystal structures in complex with tubulin, and analyzed their effects on microtubules (X-ray fiber diffraction), along with those of paclitaxel, docetaxel, and baccatin III. Further comparison of high-resolution structures and microtubules’ diffractions with the apo forms and molecular dynamics approaches allowed us to understand the consequences of taxane binding to tubulin in solution and under assembled conditions. The results sheds light on three main mechanistic questions: (1) taxanes bind better to microtubules than to tubulin because tubulin assembly is linked to a βM-loopconformational reorganization (otherwise occludes the access to the taxane site) and, bulky C13 side chains preferentially recognize the assembled conformational state; (2) the occupancy of the taxane site has no influence on the straightness of tubulin protofilaments and; (3) longitudinal expansion of the microtubule lattices arises from the accommodation of the taxane core within the site, a process that is no related to the microtubule stabilization (baccatin III is biochemically inactive). In conclusion, our combined experimental and computational approach allowed us to describe the tubulin-taxane interaction in atomic detail and assess the structural determinants for binding.

  紫杉醇（Taxol）是一种紫杉类药物，也是一种能稳定微管的化疗药物。虽然紫杉醇与微管的相互作用已被充分描述，但由于缺乏关于微管蛋白-紫杉醇复合物的高分辨率结构信息，因此无法全面描述影响其作用机制的结合决定因素。在这里，我们以 1.9 Å 的分辨率解析了紫杉醇-微管蛋白复合物核心分子巴卡丁 III 的晶体结构。在此基础上，我们设计了具有修饰 C13 侧链的紫杉醇，解决了它们与微管蛋白复合物的晶体结构，并分析了它们与紫杉醇、多西他赛和巴卡他汀 III 对微管的影响（X 射线纤维衍射）。通过进一步比较高分辨率结构和微管衍射以及分子动力学方法，我们了解了紫杉醇在溶液中和组装条件下与微管蛋白结合的后果。研究结果揭示了三个主要的机理问题：(1) 紫杉醇与微管的结合优于与小管蛋白的结合，这是因为小管蛋白的组装与 βM 环构象重组有关（否则会阻碍紫杉醇位点的进入），而且粗大的 C13 侧链优先识别组装构象状态；(2）taxane 位点的占据对微管原丝的笔直度没有影响；（3）微管晶格的纵向扩展源于位点内 taxane 核心的容纳，这一过程与微管的稳定无关（baccatin III 无生化活性）。总之，我们的实验与计算相结合的方法使我们能够从原子细节上描述微管蛋白与紫杉烷的相互作用，并评估结合的结构决定因素。