L-carnitine | 461-06-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: L-carnitine
• 英文别名: (3-Carboxy-2-(R)-hydroxy-propyl)-trimethyl-ammonium；[(2R)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium
• CAS: 461-06-3；44984-08-9；541-15-1
• 化学式: C₇H₁₆NO₃
• 分子量: 162.209
• InChiKey: PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  57.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

化学性质
左旋体和右旋体的混合物构成混旋体。混旋体为吸湿性的结晶性固体，熔点在195-197℃（分解）。左旋体（[541-15-1]），又称维生素BT，是一种结晶体，是横纹肌和肝脏的重要组成部分之一，其熔点为196-198℃（分解）。右旋体（[541-14-0]）同样为结晶体，熔点为210-212℃（分解）。卡尼丁易溶于水和热乙醇，微溶于冷乙醇，并不溶于丙酮或乙醚。本品通常制备成盐酸盐。

用途
L-肉碱能够促进脂肪的分解，在长链脂肪酸的代谢中起重要作用。它还用作体育运动营养剂，通过提高机体在剧烈运动时的能量、耐力及精力，以及在运动力竭时补偿机体损失来增强对疲劳的抵抗能力，并能有效迅速恢复体力。卡尼丁作为食欲增进药，能够兴奋食欲、调节胃肠机能，促进消化液分泌并增强消化酶活性。该品适用于治疗消化不良、食欲减退、慢性胃炎及腹胀、暖气等症状；也可用于治疗老年消化机能不良、妊娠引起的胃肠障碍以及婴幼儿厌食和食欲缺乏等问题。然而，本品忌与碱性药物配伍。

生产方法
目前有以下两种方法：

1. 环氧氯丙烷法：通过环氧氯丙烷与三甲胺生成季铵盐反应制得3-氯-2-羟丙基三甲胺氯化物，再经氰化为3-氰基-2-羟丙基三甲胺氯化物，最后使用浓盐酸进行水解得到卡尼丁盐酸盐。该法的路线简短且收率较高：成季铵盐反应收率为91.5%，氰化反应收率为93.4%，水解反应收率为86%。产品容易精制。另一种工艺是先进行氰化，再生成季铵盐最后水解，但由于使用氢氰酸不易控制且不安全，且收率偏低。
2. 溴乙酰乙酸乙酯法：以γ溴乙酰乙酸乙酯为原料，首先用四氢硼钠还原得到γ-溴代β-羟基丁酸乙酯，然后与三甲胺生成季铵盐反应制得溴代三甲胺-β-羟基丁酸乙酯，最后使用盐酸水解生成卡尼丁盐酸盐。该法原料易得，工艺设备要求一般，但还原剂价格昂贵且收率较低：还原收率为50%，而成季铵盐和水解两步的总收率为30%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-carnitine 在 盐酸 、 iron(II) ammonium sulfate 、 human γ-butyrobetaine hydroxylase 、 potassium chloride 、 disodium α-ketoglutarate 作用下， 以 重水 为溶剂， 生成 3-Dehydrocarnitin
  参考文献：
  名称：

  人和细菌γ-丁酰甜菜碱羟化酶的底物选择性和生化特性比较†

  摘要：

  2-氧戊二酸和铁依赖性加氧酶具有使氨基酸和相关化合物立体选择性羟基化的潜力。来自人和假单胞菌属的重组γ-丁酰甜菜碱羟化酶的生化和动力学特性。AK1 进行了比较。结果揭示了两种 BBOX 之间的差异，包括抗坏血酸的刺激。尽管它们的序列密切相关，但这两种酶也表现出不同的底物选择性，包​​括用于生产（二）羟基化甜菜碱，这意味着将工程化 BBOX 用于生物催化目的可能是有效的。

  DOI：

  10.1039/c4ob01167h
• 作为产物：
  描述：

  (3-羧丙基)三甲基氯化铵 在 盐酸 、 iron(II) ammonium sulfate 、 pseudomonas sp.AK1 γ-butyrobetaine hydroxylase 、 potassium chloride 、 disodium α-ketoglutarate 作用下， 以 重水 为溶剂， 生成 L-carnitine
  参考文献：
  名称：

  人和细菌γ-丁酰甜菜碱羟化酶的底物选择性和生化特性比较†

  摘要：

  2-氧戊二酸和铁依赖性加氧酶具有使氨基酸和相关化合物立体选择性羟基化的潜力。来自人和假单胞菌属的重组γ-丁酰甜菜碱羟化酶的生化和动力学特性。AK1 进行了比较。结果揭示了两种 BBOX 之间的差异，包括抗坏血酸的刺激。尽管它们的序列密切相关，但这两种酶也表现出不同的底物选择性，包​​括用于生产（二）羟基化甜菜碱，这意味着将工程化 BBOX 用于生物催化目的可能是有效的。

  DOI：

  10.1039/c4ob01167h

文献信息

• PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CARNITINE FROM BETA-LACTONES
  申请人：Hanselmann Paul

  公开号：US20120022288A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  The invention relates to a method for the production of L-carnitine, wherein a β-lactone, which is a 4-(halomethyl)oxetane-2-one, is converted into carnitine with trimethylamine (TMA), wherein the β-lactone is not subjected to a basic hydrolysis step before being contacted with the trimethylamine. The invention also relates to a carnitine having a unique impurity profile.

  这项发明涉及一种生产左旋肉碱的方法，其中一种β-内酯，即4-(卤甲基)氧杂环戊烷-2-酮，通过三甲胺（TMA）转化为肉碱，其中在与三甲胺接触之前，β-内酯不经过碱性水解步骤。该发明还涉及一种具有独特杂质谱的肉碱。
• PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CARNITINE BY CYCLOADDITION
  申请人：Hanselmann Paul

  公开号：US20120022275A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  The invention relates to a method for the production of L-carnitine, wherein a chiral β-lactone carnitine precursor is obtained by a [2+2] cycloaddition of ketene with an aldehyde X—CH 2 —CHO, wherein X is selected from Cl, Br, I and trimethylamine, in the presence of a chiral catalyst.

  这项发明涉及一种生产左旋肉碱的方法，其中通过醛X—CH2—CHO与酮烯进行[2+2]环加成反应，在手性催化剂的存在下获得手性β-内酯肉碱前体，其中X选自Cl、Br、I和三甲胺。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN DISEASES AND CANCER<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DE LA PEAU INFLAMMATOIRES ET DU CANCER
  申请人：CELLIX BIO PRIVATE LTD

  公开号：WO2019243970A1

  公开（公告）日：2019-12-26

  The invention relates to the compounds or its pharmaceutical acceptable polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula I, formula II formula III, formula IV, formula V, formula VI, formula VII, and formula VIII and the methods for the treatment of inflammatory skin diseases and cancer may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, lozenge, spray, intravenous, oral solution, nasal spray, oral solution, suspension, oral spray, buccal mucosal layer tablet, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of facial hirsutism, GI Polyps, rosacea, acne, melanoma, psoriasis, dermatitis and cancer including gliomas, gastrointestinal polyps, anaplastic astrocytoma and metastatic cancers.

  本发明涉及化合物及其药学上可接受的多晶形、溶剂化物、对映体、立体异构体和水合物。其中，化合物包括公式I、公式II、公式III、公式IV、公式V、公式VI、公式VII和公式VIII。制备这些化合物的药物组合物可用于口服、颊粘膜、肛门、局部、经皮、经黏膜、含片、喷雾、静脉注射、口服溶液、鼻喷雾、口服悬浮液、口腔喷雾、颊粘膜层片剂、肌肉注射、糖浆或注射剂等途径治疗炎症性皮肤病和癌症。这些组合物可用于治疗面部多毛症、胃肠息肉、酒渣鼻、痤疮、黑色素瘤、牛皮癣、皮炎以及包括胶质瘤、胃肠息肉、间变性星形细胞瘤和转移性癌症在内的癌症。
• [EN] KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE KYNURÉNINE-3-MONOOXYGÉNASE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：CHDI FOUNDATION INC

  公开号：WO2013151707A1

  公开（公告）日：2013-10-10

  Certain compounds, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, pharmaceutical compositions comprising the same and methods of treating patients suffering from certain diseases and disorders responsive to the inhibition of KMO activity are described, which comprise administering to such patients an amount of at least one compound, or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof described herein, effective to reduce signs or symptoms of the disease or disorder. These diseases include neurodegenerative disorders such as Huntington's disease.

  本文描述了某些化合物，或其药学上可接受的盐或前药、含有这些化合物的药物组合物以及治疗对抑制KMO活性有反应的某些疾病和障碍患者的方法，这些方法包括向此类患者施用至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或前药的有效量，以减轻疾病或障碍的体征或症状。这些疾病包括亨廷顿病等神经退行性疾病。
• Cation-π Interactions Contribute to Substrate Recognition in γ-Butyrobetaine Hydroxylase Catalysis
  作者：Jos J. A. G. Kamps、Amjad Khan、Hwanho Choi、Robert K. Lesniak、Jürgen Brem、Anna M. Rydzik、Michael A. McDonough、Christopher J. Schofield、Timothy D. W. Claridge、Jasmin Mecinović

  DOI：10.1002/chem.201503761

  日期：2016.1.22

  on substrate analogues with P and As substituting for N in the trimethylammonium group show that the analogues are good BBOX substrates, which follow the efficiency trend N(+) >P(+) >As(+). The results reveal that an uncharged carbon analogue of γBB is not a BBOX substrate, thus highlighting the importance of the energetically favorable cation-π interactions in productive substrate recognition.

  γ-丁甜菜碱羟化酶（BBOX）是非血红素的Fe（II）和2-氧戊二酸依赖性加氧酶，可在肉碱生物合成的最后一步催化γ-丁甜菜碱（γBB）的未激活CH键的立体选择性羟化反应。BBOX包含一个芳香族笼子，用于识别γBB底物的带正电的三甲基铵基团。在三甲基铵基团中用P和As替代N的底物类似物的酶结合和动力学分析表明，这些类似物是良好的BBOX底物，其遵循效率趋势N（+）> P（+）> As（+）。结果表明，γBB的不带电荷的碳类似物不是BBOX底物，因此突出了在生产性底物识别中能量上有利的阳离子-π相互作用的重要性。