1,5-dihydro-3,7-dimethyl-5-oxo1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidine-6-acetic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并嘧啶类
• 英文名称: 1,5-dihydro-3,7-dimethyl-5-oxo1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidine-6-acetic acid
• 英文别名: (3,7-Dimethyl-5-oxo-5,8-dihydro-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]pyrimidin-6-yl)-acetic acid；2-(3,7-dimethyl-5-oxo-1H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-6-yl)acetic acid
• 化学式: C₉H₁₀N₄O₃
• mdl: MFCD08144846
• 分子量: 222.203
• InChiKey: GLFFVDKRQIEDRA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.333
• 拓扑面积：
  94.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(2-氟苄基)-1,3-噻唑-2-胺 、 1,5-dihydro-3,7-dimethyl-5-oxo1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidine-6-acetic acid 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以12%的产率得到Hpk1-IN-8
  参考文献：
  名称：

  利用激酶级联分析发现全长 HPK1 的变构、非活性构象选择性抑制剂

  摘要：

  在人类激酶组中实现选择性是激酶抑制剂药物发现的主要障碍。使用活性磷酸化蛋白激酶的分析偏向于结合在高度保守的三磷酸腺苷 (ATP) 口袋内的选择性差的抑制剂。定位无效（与活性）激酶构象因其更多样化的结构而在实现选择性方面具有优势。激酶级联分析通常以未磷酸化的非活性形式的靶激酶启动，这些激酶在分析过程中被激活。因此，这些测定能够鉴定除与活性形式结合的抑制剂外，优先结合酶的非磷酸化形式的抑制剂。我们将这种级联分析应用于新兴的癌症免疫疗法靶向造血祖细胞激酶 1 (HPK1)，这是一种负调节 T 细胞受体信号传导的丝氨酸/苏氨酸激酶。使用这种方法，我们发现了一种变构的、无活性的构象选择性三唑并嘧啶酮 HPK1 抑制剂，即化合物1。化合物1与未磷酸化的 HPK1 的结合比活性 HPK1 强 24 倍以上，不与 ATP 竞争，并且对对于 T 细胞信号传导至关重要的激酶具有高度选择性。此外，化合物1不单独与分离的

  DOI：

  10.1021/acs.biochem.1c00486

文献信息

• Discovery of an Allosteric, Inactive Conformation-Selective Inhibitor of Full-Length HPK1 Utilizing a Kinase Cascade Assay
  作者：Weixue Wang、Laurence Mevellec、Annie Liu、Geoff Struble、Robyn Miller、Samantha J. Allen、Kelly Federowicz、Berthold Wroblowski、Jorge Vialard、Kay Ahn、Daniel Krosky

  DOI：10.1021/acs.biochem.1c00486

  日期：2021.10.19

  Achieving selectivity across the human kinome is a major hurdle in kinase inhibitor drug discovery. Assays using active, phosphorylated protein kinases bias hits toward poorly selective inhibitors that bind within the highly conserved adenosine triphosphate (ATP) pocket. Targeting inactive (vs active) kinase conformations offers advantages in achieving selectivity because of their more diversified

  在人类激酶组中实现选择性是激酶抑制剂药物发现的主要障碍。使用活性磷酸化蛋白激酶的分析偏向于结合在高度保守的三磷酸腺苷 (ATP) 口袋内的选择性差的抑制剂。定位无效（与活性）激酶构象因其更多样化的结构而在实现选择性方面具有优势。激酶级联分析通常以未磷酸化的非活性形式的靶激酶启动，这些激酶在分析过程中被激活。因此，这些测定能够鉴定除与活性形式结合的抑制剂外，优先结合酶的非磷酸化形式的抑制剂。我们将这种级联分析应用于新兴的癌症免疫疗法靶向造血祖细胞激酶 1 (HPK1)，这是一种负调节 T 细胞受体信号传导的丝氨酸/苏氨酸激酶。使用这种方法，我们发现了一种变构的、无活性的构象选择性三唑并嘧啶酮 HPK1 抑制剂，即化合物1。化合物1与未磷酸化的 HPK1 的结合比活性 HPK1 强 24 倍以上，不与 ATP 竞争，并且对对于 T 细胞信号传导至关重要的激酶具有高度选择性。此外，化合物1不单独与分离的