bis-dPEG4-TFP ester | 1446282-42-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚酯
• 英文名称: bis-dPEG4-TFP ester
• 英文别名: Bis-PEG4-TFP ester；(2,3,5,6-tetrafluorophenyl) 3-[2-[2-[2-[3-oxo-3-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)propoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate
• CAS: 1446282-42-3
• 化学式: C₂₄H₂₂F₈O₈
• 分子量: 590.421
• InChiKey: QKJYOLJOWDJZRB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  89.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  16

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-((1S,2R,3R,4R,5S)-1-(13-(4-((2-aminoethoxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-2,5,8,11-tetraoxatridecyl)-2,3-dihydroxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-4-yl)acetamide 、 bis-dPEG4-TFP ester 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2,3,5,6-tetrafluorophenyl 1-(1-(1-((1S,2R,3R,4R,5S)-4-acetamido-2,3-dihydroxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl)-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-6-oxo-2,9,12,15,18-pentaoxa-5-azahenicosan-21-oate
  参考文献：
  名称：

  [EN] TARGETED PLASMA PROTEIN DEGRADATION
  [FR] DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES DE PLASMA

  摘要：

  本发明涉及双功能化合物及利用这种双功能化合物通过溶酶体降解降低细胞外靶分子血浆水平的用途。这种双功能化合物具有与细胞表面受体配体共价连接的配体，该配体能够结合到细胞外靶分子（例如生长因子、细胞因子、趋化因子、激素、神经递质、外壳蛋白、可溶性受体、细胞外分泌蛋白、抗体、脂蛋白、外泌体、病毒、细胞或血浆膜蛋白的配体），其中细胞表面受体与受体介导的内吞作用相关联，包括以阿斯利康蛋白受体（ASGPR）介导的溶酶体降解和甘露糖-6-磷酸（M6PR）介导的溶酶体降解。本文还提供了包括这种双功能化合物的药物组合物以及利用这种双功能化合物治疗通过细胞外分子介导的疾病或紊乱的方法。

  公开号：

  WO2021156792A1

文献信息

• Clearance of plasma PCSK9 via the asialoglycoprotein receptor mediated by heterobifunctional ligands
  作者：Jeffrey T. Bagdanoff、Thomas M. Smith、Martin Allan、Peter O’Donnell、Zachary Nguyen、Elizabeth A. Moore、Jason Baird、Shuangxi Wang、Vanitha Subramanian、Bruno Tigani、David O. Nettleton、Lauren G. Monovich、Ian Lewis、Alec N. Flyer、Brian Granda、John W. Blankenship、David Barnes-Seeman、Kevin B. Clairmont

  DOI：10.1016/j.chembiol.2022.12.003

  日期：2023.1

  an alternative approach to decrease circulating PCSK9 levels by accelerating PCSK9 clearance and degradation using heterobifunctional molecules that simultaneously bind to PCSK9 and the asialoglycoprotein receptor (ASGPR). Various formats, including bispecific antibodies, antibody-small molecule conjugates, and heterobifunctional small molecules, demonstrate binding in vitro and accelerated PCSK9 clearance

  前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 通过促进肝脏 LDL 受体 (LDLR) 的降解来调节血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平。目前的治疗方法使用破坏 PCSK9 与 LDLR 结合的抗体来降低循环 LDL-C 浓度，或使用 siRNA 降低 PCSK9 合成，从而降低循环中的水平。最近的报告描述了小分子，如治疗性抗体，会干扰 PCSK9 与 LDLR 的结合。我们报告了一种降低循环 PCSK9 水平的替代方法，即使用同时结合 PCSK9 和脱唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 的异双功能分子加速 PCSK9 清除和降解。各种形式，包括双特异性抗体、抗体-小分子缀合物和异双功能小分子，均证明了体外结合并加速了体内PCSK9 清除。这些分子展示了一种抑制 PCSK9 的新方法，即靶向血浆蛋白降解 (TPPD)，并证明了异双功能小分子配体加速循环中致病蛋白清除和降解的可行性。
• [EN] TARGETED PLASMA PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES DE PLASMA
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2021156792A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  The present invention is directed to the bifunctional compounds and the use of such bifunctional compounds to lower plasma levels of extracellular target molecules by lysosomal degradation. Such bifunctional compounds have a cell surface receptor ligand covalently linked to a ligand that is capable of binding to an extracellular target molecule (such as a ligand for a growth factor, a cytokine, a chemokine, a hormone, a neurotransmitter, a capsid, a soluble receptor, an extracellular secreted protein, an antibody, a lipoprotein, an exosome, a virus, a cell, or a plasma membrane protein), where the cell surface receptor is associated with receptor mediated endocytosis, including asialoglycoprotein receptor (ASGPR) mediated lysosomal degradation and mannose-6-phosphate (M6PR) mediated lysosomal degradation. Pharmaceutical compositions comprising such bifunctional compounds and methods of treating a disease or disorder mediated by an extracellular molecule using such bifunctional compounds are also provided herein.

  本发明涉及双功能化合物及利用这种双功能化合物通过溶酶体降解降低细胞外靶分子血浆水平的用途。这种双功能化合物具有与细胞表面受体配体共价连接的配体，该配体能够结合到细胞外靶分子（例如生长因子、细胞因子、趋化因子、激素、神经递质、外壳蛋白、可溶性受体、细胞外分泌蛋白、抗体、脂蛋白、外泌体、病毒、细胞或血浆膜蛋白的配体），其中细胞表面受体与受体介导的内吞作用相关联，包括以阿斯利康蛋白受体（ASGPR）介导的溶酶体降解和甘露糖-6-磷酸（M6PR）介导的溶酶体降解。本文还提供了包括这种双功能化合物的药物组合物以及利用这种双功能化合物治疗通过细胞外分子介导的疾病或紊乱的方法。